Роль антиоксидантов в комплексной терапии пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием

М.Г.Хатламаджиян¹, Е.В.Харитонова², Л.Н.Щербакова³, Е.И.Каленикова³, О.С.Медведев³, М.В.Алексеенкова³, О.Б.Панина³

¹Центр планирования семьи и репродукции, Москва, Российская Федерация;

²Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого, Красноярск, Российская Федерация;

³Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова, Москва, Российская Федерация

Цель – изучение роли антиоксидантов в комплексной терапии пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием на примере оценки эффективности убидекаренона.

Пациенты и методы. Обследованы 43 пациентки с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и 19 фертильных женщин с выполненной репродуктивной функцией. Для улучшения рецептивности эндометрия и коррекции антиоксидантного статуса у бесплодных пациенток с эндометриозом после лапароскопии проводилась терапия препаратом Синергин® в дозировке по 2 капсулы в день в течение 3 мес. После терапии проводилась оценка состояния эндометрия и внутриматочной перфузии.

Результаты. Выявлено значительное снижение внутриматочной перфузии у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием в сравнении с контрольной группой. Однако после терапии препаратом Синергин® в течение 3 мес. и коррекции эндотелиальной дисфункции у бесплодных пациенток с эндометриозом выявлено улучшение внутриматочной перфузии. Так, до терапии субэндометриальный кровоток оценивался у 13% как удовлетворительный, у 77% – был снижен, у 10% – отсутствовал; после терапии у 86% пациенток выявлен удовлетворительный кровоток, у 14% – сниженный. Эндометриальный кровоток у 32% пациенток был снижен и у 68% – отсутствовал до терапии, а после лечения у 45% пациенток оценивался как удовлетворительный и у 55% – был снижен.

Заключение. Патогенетическая терапия антиоксидантами необходима в комплексной терапии бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом после хирургического лечения.

Ключевые слова: a-токоферол, бесплодие, коэнзим Q₁₀, рецептивность эндометрия, эндометриоз

Распространенность бесплодия среди женщин с наружным генитальным эндометриозом варьирует от 20 до 42% [1, 2]. Однако до сих пор нет единого мнения ученых об этиологии и патогенезе данного заболевания [3, 4]. В последние годы все чаще обсуждается роль свободно-радикальных процессов в патогенезе эндометриоза. В исследованиях, посвященных изучению данной патологии, у пациентов было выявлено как статистически значимое повышение уровней активных форм кислорода (АФК), так и снижение антиоксидантного статуса, что отражает вовлеченность окислительного стресса в патогенез заболевания [5, 6]. Как известно, все физиологические процессы в организме человека происходят с участием свободных радикалов, которые возникают в результате окислительно-восстановительных реакций. В свою очередь, процессы свободно-радикального окисления регулируются системой антиоксидантной защиты. Доказано, что АФК участвуют в процессах созревания ооцитов, стероидогенеза, функции желтого тела, в процессах оплодотворения, имплантации и развития эмбриона [7, 8]. В то же время избыточная продукция АФК приводит к окислительному стрессу, который негативно влияет на репродуктивную функцию женщины. Следовательно, снижение антиоксидантного статуса может привести к усилению окислительного стресса и бесплодию. В связи с этим представляется обоснованным поиск патогенетической терапии эндометриоза у бесплодных пациенток [9].

В настоящее время при лечении наружного генитального эндометриоза применяют препараты, содержащие антиоксиданты (витамин Е, глутатион), для снижения негативного влияния АФК [10]. Сбалансированным по составу необходимых антиоксидантов препаратом является Синергин® (АО «Аквион», Россия), содержащий a-токоферол и коэнзим Q₁₀, применение которого на сегодняшний день доказало свою эффективность при мужском бесплодии [11].

Цель – изучение роли антиоксидантов в комплексной терапии пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием на примере оценки эффективности убидекаренона.

Пациенты и методы

Было проведено одномоментное проспективное исследование, в котором приняли участие 43 пациентки с бесплодием, ассоциированным с наружным генитальным эндометриозом, и 19 фертильных женщин с выполненной репродуктивной функцией. Критериями исключения являлись острые воспалительные заболевания, артериальная гипертензия, сахарный диабет у пациенток.

Обследование пациенток включало в себя следующий комплекс клинико-лабораторных исследований.

Детально изучались жалобы, особенности менструального цикла (возраст начала, регулярность и периодичность менструаций, их длительность, величина кровопотери, болезненность), наследственность, перенесенные экстрагенитальные заболевания, акушерско-гинекологический анамнез (оценка репродуктивной функции, перенесенные гинекологические заболевания, хирургические вмешательства). Клиническое обследование включало общий осмотр и специальное гинекологическое обследование. Лабораторно-инструментальные исследования включали: цветовое допплеровское картирование (ЦДК) с пульсовой допплерометрией на 5–7-й день после овуляции для оценки состояния эндометрия (толщины (М-Эхо) и внутриматочной гемодинамики), изучение гормонального профиля, обследование на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).

Пациенткам с эндометриозом была выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием для исключения внутриматочной патологии и лапароскопия с целью подтверждения генеза бесплодия.

Всем пациенткам после лапароскопической операции проводилось лечение препаратом Синергин® в дозировке по 2 капсулы в день в течение 3 мес. После терапии повторно проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза с допплерометрией для оценки состояния эндометрия, его толщины и внутриматочной гемодинамики.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием прикладной программы IBM SPSS Statistics 21. Полученные количественные данные сравнивали, используя непараметрический критерий Манна–Уитни. Статистически значимыми различия считали в том случае, если вероятность ошибки при отклонении от нулевой гипотезы была меньше 0,05 (p < 0,05). Данные представлены в виде «среднее ± стандартное отклонение».

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст пациенток в группе с наружным генитальным эндометриозом (30,5 ± 3,88 года) и в контрольной группе (28,5 ± 3,61 года) статистически не различался (р > 0,05).

Самыми распространенными гинекологическими заболеваниями оказались фоновые заболевания шейки матки, а именно эктопия шейки матки. Частота встречаемости этого заболевания в группе наружного генитального эндометриоза составила 36,4%, в группе контроля – 20,0%.

Примерно треть (38,3%) пациенток в прошлом перенесли различные ИППП (хламидиоз, гонорея, микоплазменная инфекция). В группе наружного генитального эндометриоза этот показатель составил 40,9%, в контрольной группе – 20,0%. Ретенционные кисты яичников чаще всего наблюдались в группе контроля – 30,0%, в группе с наружным генитальным эндометриозом – 4,5%.

Гиперпластические процессы эндометрия в анамнезе имели 13,6% пациенток с эндометриозом и 10,0% – контрольной группы.

Однако статистических различий в гинекологическом анамнезе между пациентками с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и группой контроля не обнаружено (р > 0,05). При анализе характера репродуктивной функции получены следующие данные. В группе пациенток с наружным генитальным эндометриозом 74% женщин страдали первичным бесплодием, 26% – вторичным, из которых физиологические роды были только у 13% женщин.

При анализе характера репродуктивной функции получены следующие данные. В группе пациенток с наружным генитальным эндометриозом 74% женщин страдали первичным бесплодием, 26% – вторичным, из которых физиологические роды были только у 13% женщин.

У бесплодных пациенток с эндометриозом было выявлено статистически значимое (р < 0,01) снижение уровня коэнзима Q₁₀ в плазме крови: 1,18 (0,98–1,39) мкг/мл против 1,57 (1,23–2,32) мкг/мл у фертильных пациенток (контрольная группа). Сходная тенденция выявлена при исследовании уровня a-токоферола, он был ниже у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой [18,9 (17,7–21,0) мкг/мл и 24,5 (19,0–27,7) мкг/мл соответственно] [12].

По данным многочисленных исследований окислительный стресс играет ключевую роль в патогенезе бесплодия, ассоциированного с эндометриозом [2, 8]. Однако пул свободных радикалов негативно влияет не только на оплодотворение, но и на процесс имплантации, которая, в свою очередь, зависит от полноценности лютеиновой фазы [13].

Известно, что желтое тело содержит высокие концентрации аскорбиновой кислоты и токоферола, а также бета-каротиноидов. Следовательно, при достаточной концентрации антиоксидантов подавляется негативное влияние АФК [14], а при снижении антиоксидантного статуса наблюдается неполноценная лютеиновая фаза, что приводит к снижению рецептивности эндометрия и бесплодию.

Многими исследователями признается факт недостаточности лютеиновой фазы у больных с эндометриозом при наличии двухфазного цикла [15, 16]. Однако нами не было выявлено статистически значимых различий (р > 0,05) в концентрациях прогестерона у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом (15,6 ± 2,8 нг/мл), в сравнении с контрольной группой (18,5 ± 3,1 нг/мл).

Процесс имплантации зависит от рецептивности эндометрия [17]. На сегодняшний день не существует общепринятого метода определения рецептивности эндометрия. Неинвазивным и достаточно информативным является метод ультразвукового исследования органов малого таза и ЦДК с пульсовой допплерометрией. С его помощью исследовалась рецептивность эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, а также у женщин группы контроля. Оценивалась не только толщина, но и качественный кровоток сосудистой стенки матки. Данное обследование проводилось до лапароскопии и после оперативного вмешательства и терапии препаратом Синергин®.

При сравнении средней толщины эндометрия у контроль-ной группы (10,1 ± 1,7 мм) и у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием (8,93 ± 1,44 мм) статистически значимых различий не было выявлено (р > 0,05). Однако при исследовании внутриматочной перфузии выявлено нарушение субэндометриального и эндометриального кровотоков у бесплодных пациенток с эндометриозом в сравнении с контрольной группой. Выявлена обратная корреляция между снижением внутриматочной перфузии и наступлением беременности.

Качественно субэндометриальный и эндометриальный кровотоки оценивались по трем категориям: удовлетворительный, снижен и отсутствует. У контрольной группы при исследовании выявлены удовлетворительные субэндометриальный и эндометриальный кровотоки. При анализе субэндометриального кровотока у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, получены следующие данные: у 13% – удовлетворительный, у 77% – снижен, у 10% – отсутствует. Эндометриальный кровоток был снижен у 32% пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, а у 68% – отсутствовал.

Ухудшение внутриматочной перфузии, вероятнее всего, связано с эндотелиальной дисфункцией. Для нормальной функции эндотелия необходим баланс между такими процессами, как вазоконстрикция и вазодилятация, выработка факторов воспаления и пролиферации сосудов, участие в тромбообразовании и ремоделировании сосудов. Однако высокие концентрации свободных радикалов и снижение антиоксидантного статуса приводят к эндотелиальной дисфункции [18]. Следовательно, для улучшения имплантационных свойств эндометрия необходимо воздействовать на патогенетическое звено эндометриоза путем назначения антиоксидантов, а именно коэнзима Q₁₀ и a-токоферола, концентрации которых снижены при эндометриозе [12].

Лапароскопия проводилась с целью уточнения причины бесплодия и его возможной коррекции. Однако само оперативное вмешательство приводит к интенсификации окислительного стресса. Во время лапароскопии наложение карбоксиперитонеума вызывает гипоксию, гиперкапнию, ацидоз в брюшине, процессы инсуффляции/дефляции углекислого газа сопровождаются ишемически-реперфузионной травмой тканей, что, как известно, способствует продукции АФК [19, 20]. Таким образом, считаем целесообразным назначение антиоксидантов сразу после хирургического лечения.

На сегодняшний день в комплексной терапии наружного генитального эндометриоза применяют различные природные (a-токоферол, глутатион) [8] и синтетические (эбселен, N-ацетилцистеин) антиоксиданты.

В настоящее время препаратом, содержащим природные антиоксиданты (коэнзим Q₁₀ и a-токоферол) в достаточном количестве и правильном соотношении, является Синергин®. Согласно инструкции дозировка препарата – по 2 капсулы в день.

Спустя 3 мес. при повторном исследовании внутриматочной перфузии у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием выявлено улучшение субэндометриального и эндометриального кровотоков. При оценке субэндометриального кровотока у 86% выявлен удовлетворительный кровоток, у 14% – снижен (рис. 1). Эндометриальный кровоток у 45% пациенток оценивался как удовлетворительный, у 55% – снижен (рис. 2). Таким образом, после хирургического лечения эндометриоза при назначении препарата Синергин®, возможно, в более короткое время происходило значимое улучшение состояния эндометрия, что благоприятно влияет на процесс овуляции, оплодотворения и имплантации.

В настоящем исследовании не было группы пациенток, которым проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза с ЦДК после лапароскопии без терапии комплексом антиоксидантов, в связи с тем, что все женщины страдали бесплодием и основной задачей было восстановление фертильности в кратчайшие сроки.

Заключение

Неоспорима роль окислительного стресса в патогенезе бесплодия, ассоциированного с наружным генитальным эндометриозом, вследствие снижения антиоксидантного статуса организма. При этом негативное влияние активных форм кислорода и азота сказывается не только на созревании ооцитов, оплодотворении, но и на имплантации посредством ухудшения рецептивности эндометрия. При оперативном лечении устраняются очаги эктопического эндометрия, но необходима и патогенетическая терапия. Препарат Синергин® улучшает эндометриальный и субэндометриальный кровотоки, нивелируя негативное влияние продуктов окислительного стресса на эндотелий сосудов, тем самым улучшая рецептивность эндометрия.

Следовательно, на сегодняшний день оптимальным подходом к лечению бесплодия, ассоциированного с наружным генитальным эндометриозом, является сочетание хирургического лечения, а именно максимального удаления очагов эндометриоза, и патогенетической коррекции снижения антиоксидантного статуса организма.

Литература

1. Давыдов АИ, Михалёва ЛМ, Таирова МБ, Пацап ОИ. Эндометриоз яичников: форма генитального эндометриоза или отдельная нозологическая единица? Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5):5-12. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-5-5-12
2. Оразов МР, Радзинский ВЕ, Хамошина МБ, Михалёва ЛМ, Духин АО, Волкова СВ, и др. Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом яичников: возможности комбинированной терапии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(2):27-34. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-27-34
3. Адамян ЛВ, Осипова АА, Азнаурова ЯБ, Сонова ММ, Петров ИВ, Сунцова МВ, и др. Анализ экспрессии генов и активации сигнальных путей в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с наружным генитальным эндо-метриозом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(1): 6-10. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-1-6-10
4. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Верзилина ИН, Чурносов МИ. Молекулярно-генетические детерминанты развития эндометриоза. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(1):82-86. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-1-82-86
5. Turkyilmaz E, Yildirim M, Cendek BD, Baran P, Alisik M, Dalgaci F, et al. Evaluation of oxidative stress markers and intra-extracellular antioxidant activities in patients with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016 Apr;199:164-8. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.027
6. Prieto L, Quesada JF, Cambero O, Pacheco A, Pellicer A, Codoceo R, et al. Analysis of follicular fluid and serum markers of oxidative stress in women with infertility related to endometriosis. Fertil Steril. 2012 Jul;98(1):126-30. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.03.052
7. Дубинская ЕД, Гаспаров АС, Дутов АА, Барабанова ОЭ, Холбан ИВ. Молекулярно-биохимические факторы токсичности эндометриоидных кист и их влияние на овариальный резерв. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(1):45-51. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-1-45-51
8. Ruder EH, Hartman TJ, Blumberg J, Goldman MB. Oxidative stress and antioxidants: exposure and impact on female fertility. Hum Reprod Update. 2008 J Jul-Aug;14(4):345-57. DOI: 10.1093/humupd/dmn011
9. Давыдов АИ, Белоцерковцева ЛД, Таирова МБ. Эндометриоидные кисты яичников: обоснование послеоперационной гормональной терапии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(2):122-128. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-2-122-128
10. Foyouzi N, Berkkanoglu M, Arici A, Kwintkiewicz J, Izquierdo D, Duleba AJ. Effects of oxidants and antioxidants on proliferation of endometrial stromal cells. Fertil Steril. 2004 Oct;82 Suppl 3:1019-22. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2004.02.133
11. Mancini A, Balercia G. Coenzyme Q(10) in male infertility: physiopathology and therapy. Biofactors. 2011 Sep-Oct;37(5):374-80. DOI: 10.1002/biof.164
12. Хатламаджиян МГ, Харитонова ЕВ, Анисимова УС, Щербакова ЛН, Бугеренко АЕ, Каленикова ЕИ, и др. Маркеры системы антиоксидантной защиты в диагностике наружного генитального эндометриоза у пациенток с бесплодием. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирёва. 2018; 5(2):97-100. DOI: 10.18821/2313-8726-2018-5-2-97-100
13. Давыдов АИ, Горячкина ВЛ, Кузнецова ИВ, Мухамедова СГ. Молекулярно-биологические основы децидуализации эндометрия с позиций профилактики и лечения потери беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018;17(3):53-58. DOI: 10.20953/1726-1678-2018-3-53-58
14. Rodgers RJ, Lavranos TC, Rodgers HF, Young FM, Vella CA. The physiology of the ovary: maturation of ovarian granulosa cells and a novel role for antioxidants in the corpus luteum. J Steroid Biochem Mol Biol. 1995 Jun;53(1-6):241-6. DOI: 10.1016/0960-0760(95)00054-4
15. Михнина ЕА, Давыдова НИ, Калинина НМ, Эллиниди ВН. Гормональные и иммунологические нарушения в формировании патологии эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом. Журнал акушерства и женских болезней. 2006;4:87-100.
16. Bulun SE, Zeitoun KM, Takayama K, Sasano H. Estrogen biosynthesis in endometriosis: molecular basis and clinical relevance. J Mol Endocrinol. 2000 Aug; 25(1):35-42. DOI: 10.1677/jme.0.0250035
17. Краснопольская КВ, Назаренко ТА, Ершова ИЮ. Современные подходы к оценке рецептивности эндометрия (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2016;22(5):61-69. DOI: 10.17116/repro201622561-69
18. Булаева НИ, Голухова ЕЗ. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии. Креативная кардиология. 2013;1:14-22.
19. Binda MM, Molinas CR, Koninckx PR. Reactive oxygen species and adhesion formation: clinical implications in adhesion prevention. Hum Reprod. 2003 Dec; 18(12):2503-7. DOI: 10.1093/humrep/deg481
20. Alpay Z, Saed GM, Diamond MP. Female infertility and free radicals: potential role in adhesions and endometriosis. J Soc Gynecol Investig. 2006 Sep;13(6):390-8. DOI: 10.1016/j.jsgi.2006.05.002