Особенности лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников и метаболическим синдромом

И.Ю. Ильина

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Статья посвящена актуальной проблеме — синдрому поликистозных яичников (СПКЯ), часто встречающемуся эндокринному заболеванию, характеризующемуся гирсутизмом, ановуляцией и поликистозом яичников. Особое внимание уделено инсулинорезистентности, которая считается основным причинным фактором развития не только СПКЯ, но и метаболического синдрома (МС). Обоснована важность своевременного выявления метаболических нарушений, которые повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, осложнений беременности, включая гестационный сахарный диабет, гипертонию, что в свою очередь повышает вероятность преэклампсии и отслойки плаценты. Наличие МС у пациенток с СПКЯ ухудшает прогнозы в отношении фертильности и негативно влияет на результаты экстракорпорального оплодотворения у бесплодных женщин с СПКЯ. При описании лечения особое внимание уделено роли метформина, инозитолов, фолатов, витамина D, статинов в коррекции метаболических нарушений при СПКЯ и МС, снижении рисков сердечно-сосудистых осложнений и реализации фертильной функции. Осложняют течение заболевания нередко наблюдаемые у данной категории пациенток психические расстройства, включая депрессию, тревогу, биполярное расстройство и расстройство пищевого поведения, что необходимо учитывать при ведении пациенток и назначении терапии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: синдром поликистозных яичников, инсулинорезистентность, бесплодие, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, инозитолы, фолаты.

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным расстройством у женщин репродуктивного возраста во всем мире [1–3]. СПКЯ определяют как гетерогенное заболевание, основными клиническими признаками которого являются нарушения менструального цикла, бесплодие, гиперандрогения и гирсутизм. Распространенность СПКЯ зависит от этнической принадлежности, экологических и генетических факторов, а также критериев, используемых для его определения [3, 4]. Так, например, известно, что низкая масса тела при рождении и воздействие андрогенов на плод могут способствовать развитию фенотипа СПКЯ в течение жизни [5].

СПКЯ представляет собой конечную стадию порочного круга эндокринных нарушений, которые могут быть инициированы различными факторами. СПКЯ характеризуется «динамическим равновесием» между постоянно повышенным уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пониженным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В результате влияния высокой концентрации ЛГ на тека-клетки и клетки стромы яичника увеличивается синтез андрогенов, которые подвергаются периферическому превращению посредством ароматизации в эстрогены, а эстрогены в свою очередь поддерживают хроническую ановуляцию [3, 6]. Пониженный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов, однако их полного созревания и овуляции не происходит [3].

СПКЯ часто выявляется в подростковом или раннем репродуктивном возрасте у женщин с симптомами олигоменореи, гирсутизма или с жалобами на бесплодие. Однако риски для здоровья, связанные с СПКЯ, выходят далеко за рамки этих симптомов и, вероятно, сохраняются на долгие годы вплоть до менопаузы и после нее [7, 8].

Особенности течения СПКЯ и метаболического синдрома

В настоящее время выделены четыре фенотипа СПКЯ: 1) гиперандрогения, олиго-ановуляция, поликистоз яичников; 2) гиперандрогения, олиго-ановуляция; 3) гиперандрогения, поликистоз яичников; 4) олиго-ановуляция, поликистоз яичников. Каждый из перечисленных фенотипов СПКЯ имеет различные долгосрочные перспективы и последствия для здоровья и метаболизма [9].

Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе СПКЯ и выявляется у 50–70% женщин с данной патологией [10]. Результаты исследований продемонстрировали, что пациентки с СПКЯ с любым индексом массы тела (ИМТ) могут иметь инсулинорезистентность, которая опосредует овуляторную дисфункцию при СПКЯ, нарушая гипоталамо-гипофизарно-яичниковую взаимосвязь [1, 2, 11]. Кроме того, инсулинорезистентность считается основным причинным фактором развития не только СПКЯ, но и метаболического синдрома (МС) [9, 12, 13]. Также установлено, что нарушения метаболизма инозитола связаны с инсулинорезистентностью и длительными микрососудистыми осложнениями сахарного диабета, что подтверждает роль инозитола или его производных в метаболизме глюкозы [14].

СПКЯ ассоциируется с множеством факторов, которые повышают риск развития осложнений при беременности, включая гестационный сахарный диабет и МС с гипертонией, что увеличивает вероятность преэклампсии и отслойки плаценты [1, 9]. Женщины с СПКЯ в большей степени подвержены развитию гипергомоцистеинемии по сравнению со здоровыми, что способствует нарушению овуляции и может приводить к прерыванию беременности. МС также связан с дефектами овуляции, зачатия, осложнениями беременности. На фоне МС увеличиваются потери беременности и уменьшается количество живорожденных детей, что указывает на то, что эти два состояния приводят к дефектам на различных репродуктивных стадиях [15].

СПКЯ связан с целым рядом метаболических осложнений, помимо инсулинорезистентности: ожирением, дислипидемией, гипертонией, обструктивным апноэ сна и неалкогольным жировым гепатозом. То есть у пациенток с СПКЯ есть риски развития МС, который приводит к увеличению частоты возникновения сахарного диабета 2 типа, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний и рака эндометрия [4, 13, 16]. Надо отметить, что, по мнению некоторых авторов, у женщин с СПКЯ более высок риск развития МС по сравнению с па-циентками без эндокринопатии. Поэтому диагностика и лечение МС у женщин с СПКЯ может оказать существенное влияние на состояние здоровья этих пациенток и снизить уровень смертности и заболеваемости [17]. Также имеются данные о том, что повышенная распространенность МС наблюдается среди женщин с избыточной массой тела или ожирением с СПКЯ (отношение шансов (ОШ) 1,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,16–3,04), а не среди женщин с нормальным ИМТ, даже при наличии СПКЯ (ОШ 1,45; 95% ДИ 0,35–6,12) [18].

Кроме того, известно, что наличие МС у пациенток с СПКЯ снижает шансы наступления беременности и негативно влияет на результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у бесплодных женщин с СПКЯ. Так, по результатам исследования, в котором участвовали 1508 женщин с СПКЯ с МС и без МС, оказалось, что пациентки с МС имели более продолжительное бесплодие по сравнению с пациентками без МС. Во время стимуляции яичников пациенткам с МС требовались значительно более высокие дозы препаратов и более длительное лечение. Они имели и более низкий пиковый уровень эстрадиола, меньшее количество извлеченных ооцитов, доступных эмбрионов. Суммарный коэффициент рождаемости показал, что МС отрицательно влияет на количество живорожденных [19].

Как свидетельствуют данные литературы, у пациенток с СПКЯ часто наблюдается дефицит витамина D, который может быть связан с метаболическими и эндокринными нарушениями при данном заболевании [20, 21]. Метаанализ 30 исследований показал, что более низкие уровни витамина D в сыворотке крови были связаны с метаболическими и гормональными нарушениями у женщин с СПКЯ. В частности, у пациенток с СПКЯ и дефицитом витамина D чаще наблюдались инсулинорезистентность, более высокий индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) и нарушения липидного обмена по сравнению с пациентками без дефицита витамина D [20, 22].

По данным литературы, МС у пациенток с СПКЯ может снизить антиоксидантную активность организма и привести к развитию окислительного стресса. Снижение анти-оксидантной активности при СПКЯ с МС связано с повышенным уровнем триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что может ухудшить течение данных заболеваний [23].

Диагностика

Обследование пациенток с подозрением на СПКЯ включает тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование, выявление гирсутизма, ультразвуковое исследование органов малого таза с оценкой структуры яичников и исследование гормонального фона для подтверждения гиперандрогении и олиго-ановуляции [9, 24].

Согласованные критерии ASRM/ESHRE (American Society for Reproductive Medicine / European Society of Human Reproduction and Embryology, 2003) предполагают для постановки диагноза СПКЯ наличие любых двух из трех признаков: олиго-ановуляции, гиперандрогенемии и/или гирсутизма, поликистозной морфологии яичников по данным УЗИ [3, 23].

Учитывая связь с инсулинорезистентностью, у всех женщин с СПКЯ должна быть проведена оценка риска развития МС и его проявлений, включая сахарный диабет 2 типа, гипертонию, гиперлипидемию, а также рисков осложнений, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [1]. Необходимо выполнение перорального глюкозотолерантного теста каждые 1–2 года при сахарном диабете 2 типа в семейном анамнезе и в зависимости от ИМТ и ежегодно у женщин с нарушением толерантности к глюкозе [1].

Лечение

Терапевтические мероприятия при СПКЯ зависят от фенотипа, жалоб и планов пациенток и должны быть направлены на достижение трех целей: 1) подавление и противодействие секреции и действию андрогенов; 2) улучшение метаболического статуса; 3) улучшение фертильности [9].

Методы лечения СПКЯ разнообразны по своим эффектам и мишеням и включают как нефармакологические, так и фармакологические подходы. Масса тела является основной мишенью терапии при СПКЯ. Так, снижение массы тела всего на 5% может восстановить регулярные менструации и повысить чувствительность к препаратам, вызывающим овуляцию и повышающим фертильность [1, 24]. Показано, что изменение образа жизни, (повышение физической активности, ограничение потребления калорий) улучшает как метаболические, так и репродуктивные результаты [16].

Метформин является основным инсулиносенсибилизирующим препаратом, который используется в качестве адъювантной терапии у пациентов с инсулинорезистентностью и нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у тех, кто планирует реализовать свою репродуктивную функцию. А у женщин с СПКЯ в пременопаузе прием метформина связан с уменьшением проявлений МС. Тиазолидиндионы рекомендованы женщинам с непереносимостью или устойчивостью к метформину, в то время как аналоги глюкагоноподобного пептида 1 показаны женщинам с ожирением и СПКЯ [5, 25, 26].

На сегодняшний день в лечении пациенток с СПКЯ большое внимания стали уделять инозитолам — медиаторам действия инсулина — в связи с тем, что дефицит D-хиро-инозитола, содержащего инозитол-фосфогликаны, может быть причиной развития инсулинорезистентности, часто наблюдаемой у пациенток с СПКЯ [27]. Кроме того, в исследованиях было показано, что некоторые изомеры инозитола, в частности мио-инозитол и D-хиро-инозитол, обладают инсулиномиметическими свойствами и эффективно снижают уровень глюкозы в крови после приема пищи [14]. Установлено, что обе изоформы инозитола способствуют нормализации функции яичников и метаболизма у пациенток с СПКЯ, хотя мио-инозитол более выраженно влиял на метаболический профиль, тогда как D-хиро-инозитол — на уровень андрогенов [28].

Оказалось, что введение инозитола при СПКЯ улучшает не только метаболические и гормональные показатели, но и нормализует функцию яичников и улучшает результаты использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Накопленные данные свидетельствуют о том, что он также способен улучшать фолликулогенез, повышать качество эмбрионов и увеличивать частоту наступления овуляции при стимуляции яичников для применения ВРТ у женщин с СПКЯ [29, 30].

Согласно данным, полученным P.A. Regidor [31], введение 2000 мг мио-инозитола 2 р/сут и 200 мкг фолиевой кислоты 2 р/сут в течение 12 нед. является безопасным и перспективным способом уменьшения выраженности симптомов и эффективного лечения бесплодия при СПКЯ. Так, у пациенток на фоне лечения отмечалось снижение уровня тестостерона с 96,6 нг/мл до 43,3 нг/мл и повышение уровня прогестерона с 2,1 нг/мл до 12,3 нг/мл в среднем через 12 нед. лечения (р<0,05). Кроме того, в ходе исследования выяснилось, что терапия мио-инозитолом у женщин с СПКЯ приводит к улучшению показателей оплодотворения и четкой тенденции повышения качества эмбрионов, т. е. использование мио-инозитола улучшает результаты протоколов ЭКО для пациенток с СПКЯ.

Сравнение метформина и инозитола показало их сопоставимую эффективность. Так, чувствительность к инсулину улучшалась в обеих группах лечения. Два инсулиносен-сибилизатора, метформин и мио-инозитол, показали свое положительное влияние при СПКЯ, которое выражалось в снижении ИМТ и повышении чувствительности к инсулину, а также улучшении менструального цикла без существенных различий между двумя методами лечения [32].

В исследованиях последних лет описаны особенности использования различных комбинаций мио-инозитола и D-хиро-инозитола с дополнительными соединениями, такими как микро- и макроэлементы, витамины, α-липоевая кислота, а также и без таких дополнений [33].

При этом было показано, что лечение D-хиро-инозитолом может быть полезным при введении низких доз, а прогрессирующее увеличение дозы приводит к потере его благоприятного влияния на репродуктивную функцию женщин и может ухудшить качество бластоцист, созданных в процессе ЭКО. Кроме того, в связи с тем, что D-хиро-инозитол является ингибитором ароматазы, при введении больших доз может повышаться уровень андрогенов [33]. Учитывая все вышеизложенное, приходим к выводу, что формы инозитола, используемые при лечении СПКЯ, должны быть тщательно подобраны. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что соотношение мио-инозитола и D-хиро-инозитола, равное 40:1, является оптимальным в их комбинации, применяемой для восстановления овуляции у женщин с СПКЯ [33]. При этом некоторые авторы указывают на положительное влияние инозитолов и в комбинации с соотношением 10:1, при использовании которой наблюдалось значительное снижение массы тела и снижение уровня свободного тестостерона, нормализация концентраций ФСГ, ЛГ и инсулина, а также значительное повышение в сыворотке крови концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. Уровень глюкозы в сыворотке крови во время проведения перорального глюкозотолерантного теста снизился через 6 мес. лечения [34].

В литературе последних лет можно встретить данные, указывающие на положительное влияние длительного лечения α-липоевой кислотой в сочетании с мио-инозитолом на клинические и метаболические особенности женщин с СПКЯ [35]. На фоне лечения данной комбинацией препаратов в течение 18 мес. отмечалось снижение уровня инсулина, а также нормализация менструальной функции [35]. Другие авторы отмечали дополнительно снижение ИМТ и уменьшение объема яичников при динамическом наблюдении за пациентками [36–38].

На сегодняшний день активно рассматривается вопрос о пользе витамина D для пациенток с СПКЯ в связи с его ролью в патогенезе СПКЯ: в развитии овуляторной дисфункции на фоне дефицита витамина D, инсулинорезистентности, а также гиперандрогении [39]. Однако по результатам многих исследований оказалось, что витамин D существенно не повлиял на метаболические и эндокринные показатели при СПКЯ, за исключением снижения уровня глюкозы в плазме крови во время орального глюкозотолерантного теста [21, 22, 39].

С другой стороны, имеются данные о влиянии совместного приема витамина D и пробиотиков на показатели психического здоровья, гормонального статуса, воспалительного и окислительного стресса у женщин с СПКЯ [40], а также влиянии совместного применения витамина D и омега-3 жирных кислот на клинические, метаболические и иммунологические показатели [41]. Были получены результаты, указывающие на то, что их совместное применение достоверно снижало уровень общего тестостерона, выраженность гирсутизма, уровень С-реактивного белка, малонового диальдегида — маркера окислительного стресса. Также отмечалось значительное снижение экспрессии генов интерлейкина 1, повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по сравнению с аналогичными результатами применения плацебо [41].

Проводились исследования и по оценке уровня витамина D в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ в зависимости от фенотипа заболевания, однако достоверных различий в уровне витамина D при различных фенотипах СПКЯ не обнаружено [42].

Несмотря на то что мнение большинства исследователей сводится к тому, что прием витамина D не оказывает положительного влияния на эндокринные и метаболические изменения при СПКЯ [22, 39], тем не менее в ряде исследований показано, что дефицит витамина D усугубляет метаболические нарушения [20, 21, 23, 40, 41], в связи с чем мы считаем целесообразным его назначение в качестве одного из лечебных компонентов при СПКЯ.

Лечение клинических проявлений СПКЯ включает в себя использование комбинированных контрацептивов при нарушениях менструального цикла и гирсутизме [10].

Для всех без исключения женщин, планирующих беременность, обязателен прием фолатов в суточной дозе 400–800 мкг не менее чем за 3 мес. до наступления беременности и как минимум на протяжении всего I триместра. Российская Федерация является эндемической зоной по дефициту фолатов: их поступление с пищей составляет не более 240 мкг при рекомендуемой суточной дозе 400 мг. При этом почти у 60% беременных диагностируется их недостаточность. Дефицит фолатов вызывает нарушение эмбриогенеза и формирование врожденных пороков развития, в т. ч. незаращение нервной трубки (spina bifida, анэнцефалия, грыжи мозговых оболочек, спинного мозга и головного мозга) [43]. Поэтому прием фолатов необходим в качестве прегравидарной подготовки и при поддержке беременности в ранние сроки.

Пациентки с СПКЯ относятся к группе риска по развитию дефектов нервной трубки в связи с наличием метаболических особенностей при данном заболевании. Также, учитывая статистически значимую корреляцию между гипергомоцистеинемией и избыточной массой тела, пациенток с ожирением в соответствии с рекомендациями FIGO (2015) следует относить к группе высокого риска по развитию врожденных пророков развития (ВПР) [43]. В связи с этим пациенткам с СПКЯ важно нормализовать фолатный статус в целях профилактики развития ВПР.

В качестве средства, направленного на нормализацию метаболических и эндокринных нарушений, может быть рекомендован Дифертон®, в состав которого входят мио-инозитол и D-хиро-инозитол в соотношении 40:1, которое, как было сказано выше, по данным некоторых исследований, на сегодняшний день считается оптимальным [33]. При назначении инозитолов в данном соотношении ожидается восстановление овуляции, снижение ИМТ, уровня свободного тестостерона, инсулина и глюкозы [33, 34]. Данная биологически активная добавка содержит α-липоевую кислоту, которая в сочетании с мио-инозитолом способствует снижению уровня инсулина и нормализации менструальной функции [35]. Также в состав Дифертона® входит фолиевая кислота, дотация которой при прегравидарной подготовке обязательна. Кроме того, фолиевая кислота у пациенток с СПКЯ и повышенной массой тела является профилактикой гипергомоцистеинемии, повышающей риск развития гиперкоагуляционного синдрома и осложнений беременности.

Лечение женщин с СПКЯ и ановуляторным бесплодием следует начинать с перорального средства, такого как цитрат кломифена, в ином случае рекомендуется проводить стимуляцию овуляции гонадотропинами [1, 2, 24].

Вариантами лечения бесплодия и при наличии сопутствующей патологии (трубно-перитонеального фактора бесплодия, эндометриоза, миомы матки, объемных образований в области придатков) показано проведение лапароскопии и, при необходимости, применение ВРТ [10].

Пациенткам с СПКЯ и МС в некоторых случаях рекомендуют прием статинов. Показано, что статины снижают уровень тестостерона либо самостоятельно, либо в комбинации с оральными контрацептивами, однако при их применении не отмечено нормализации менструального цикла, возникновения спонтанной овуляции, уменьшения выраженности гирсутизма или акне. Известно, что статины снижают уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, но не влияют на уровень липопротеинов высокой плотности, С-реактивного белка, инсулина натощак или течение инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ. Не было проведено долгосрочных исследований влияния статинов на клинические сердечные исходы у женщин с СПКЯ [1].

На сегодняшний день пациенткам с СПКЯ и МС все чаще предлагают методы бариатрической хирургии при определенных условиях и при неэффективности ранее прове-денной терапии [16, 27]. Так, в исследовании с участием 930 женщин, перенесших бариатрическую операцию, отмечалось достоверное снижение ИМТ, маркеров дислипидемии в послеоперационном периоде (р<0,05). При СПКЯ наблюдалось значительное снижение уровня андрогенов (р<0,05). Однако не выявлено достоверного снижения объема яичников в послеоперационном периоде ни у пациенток с СПКЯ, ни в контрольной группе [44].

Заключение

Таким образом, женщины с СПКЯ подвержены риску развития метаболических нарушений, включая ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемию. Кроме того, нередко у данной категории пациенток наблюдаются психические расстройства, включая депрессию, тревогу, биполярное расстройство и нарушение пищевого поведения. Поэтому так важно подобрать адекватное лечение, которое будет направлено не только на устранение клинических проявлений СПКЯ, но и на профилактику развития возможных осложнений. Правильная диагностика и лечение СПКЯ необходимы для решения проблем пациенток, связанных с реализацией фертильной функции, а также для предотвращения метаболических, эндокринных, психиатрических и сердечно-сосудистых осложнений [10].

Литература

1. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W. et al. American association of clinical endocrinol ogists, American college of endocrinology, and androgen excess and PCOS society disease state clinical review: guide to thebest practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome — part 2. Endocr Pract. 2015;21(12):1415–1426. DOI: 10.4158/ EP15748.DSCPT2.
2. Meier R.K., Meier R.K. Polycystic Ovary Syndrome. Nurs Clin North Am. 2018;53(3):407420. DOI: 10.1016/j.cnur.2018.04.008.
3. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Дедов И.И. Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез, диагностика и лечение: научно-практическое руководство. М.: ВИДАР; 2016.
4. Ali A.T. Polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome. Ceska Gynekol. 2015;80(4):279–289.
5. Macut D., Bjekic-Macut J., Rahelic D., Doknic M. Insulin and the polycystic ovary syndrome. Diabetes Res Clin Pract. 2017;130:163–170. DOI: 10.1016/j. diabres.2017.06.011.
6. Норвиц Э.Р., Шордж Д.О. Наглядное акушерство и гинекология. Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010:54–56.
7. Cooney L.G., Dokras A. Beyond fertility: polycystic ovary syndrome and long-term health. Fertil Steril. 2018;110(5):794–809. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2018.08.021.
8. Brennan K.M., Kroener L.L., Chazenbalk G.D., Dumesic D.A. Polycystic Ovary Syndrome: Impact of Lipotoxicity on Metabolic and Reproductive Health. Obstet Gynecol Surv. 2019;74(4):223–231. DOI: 10.1097/ OGX.0000000000000661.
9. Azziz R. Polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol. 2018;132(2):321– 336. DOI: 10.1097/ AOG.0000000000002698.
10. Sirmans S.M., Pate K.A. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. 2013;6:1–13. DOI: 10.2147/ CLEP.S37559.
11. Jeanes Y.M., Reeves S. Metabolic consequences of obesity and insulin resistance in polycystic ovary syndrome: diagnostic and methodological challenges. Nutr Res Rev. 2017;30(1):97–105. DOI: 10.1017/ S0954422416000287.
12. Nolan C.J., Prentki M. Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: Time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res. 2019;16(2):118–127. DOI: 10.1177/ 1479164119827611.
13. Banuls C., Rovira-Llopis S., Martinez de Maranon A. et al. Metabolic syndrome enhances endoplasmic reticulum, oxidative stress and leukocyte-endothelium interactions in PCOS. Metabolism. 2017;71:153–162. DOI: 10.1016/ j.metabol.2017.02.012.
14. Croze M.L., Soulage C.O. Potential role and therapeutic interests of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie. 2013;95(10):1811–1827. DOI: 10.1016/ j.biochi.2013.05.011.
15. Chang H., Xie L., Ge H. et al. Effects of hyperhomocysteinaemia and metabolic syndrome on reproduction in women with polycystic ovary syndrome: a secondary analysis. Reprod Biomed Online. 2019;38(6):990– 998. DOI: 10.1016/j.rbmo. 2018.12.046.
16. De Sousa S.M., Norman R.J. Metabolic syndrome, diet and exercise. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;37:140–151. DOI: 10.1016/ j.bpobgyn.2016.01.006.
17. Otaghi M., Azami M., Khorshidi A. et al. The association between metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(2):1481–1489. DOI: 10.1016/ j.dsx.2019.01.002.
18. Lim S.S., Kakoly N.S., Tan J.W. et al. Metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Obes Rev. 2019;20(2):339–352. DOI: 10.1111/obr.12762.
19. He Y., Lu Y., Zhu Q. et al. Influence of metabolic syndrome on female fertility and in vitro fertilization outcomes in PCOS women. Am J Obstet Gynecol. 2019;221(2):138.e1–138.e12. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.03.011.
20. He C., Lin Z., Robb S.W., Ezeamama A.E. Serum Vitamin D Levels and Polycystic Ovary syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2015;7(6):4555–4577. DOI: 10.3390/nu7064555.
21. Trummer C., Pilz S., Schwetz V. et al. Vitamin D, PCOS and androgens in men: a systematic review. Endocr Connect. 2018;7(3): R95–R113. DOI: 10.1530/EC-18-0009.
22. Krul-Poel Y.H., Koenders P.P., Steegers-Theunissen R.P. et al. Vitamin D and metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome (PCOS): A cross-sectional study. PLoS One. 2018;13(12): e0204748. DOI: 10.1371/journal. pone.0204748.
23. Osibogun O., Ogunmoroti O., Michos E.D. Polycystic ovary syndrome and cardiometabolic risk: Opportunities for cardiovascular disease prevention. Trends Cardiovasc Med. 2020;30(7):399–404. DOI: 10.1016/ j.tcm.2019.08.010.
24. Клинические рекомендации. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению). 2015.
25. Zhou J., Massey S., Story D., Li L. Metformin: an old drug with new applications. Int J Mol Sci. 2018;19(10):2863. DOI: 10.3390/ijms19102863.
26. Sam S., Ehrmann D.A. Metformin therapy for the reproductive and metabolic consequences of polycystic ovary syndrome. Diabetologia. 2017;60(9):1656–1661. DOI: 10.1007/s00125-017-4306-3.
27. Saleem F., Rizvi S.W. New Therapeutic Approaches in Obesity and Metabolic Syndrome Associated with Polycystic Ovary Syndrome. Cureus. 2017;9(11): e1844. DOI: 10.7759/cureus.1844.
28. Pizzo A., Lagana A.S., Barbaro L. Comparison between effects of myo-inositol and D-chiro-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Gynecol Endocrinol. 2014;30(3):205–208. DOI: 10.3109/ 09513590.2013.860120.
29. Garg D., Tal R. Inositol Treatment and ART Outcomes in Women with PCOS. Int J Endocrinol. 2016;2016:1979654. DOI: 10.1155/2016/1979654.
30. Monastra G., Unfer V., Harrath A.H., Bizzarri M. Combining treatment with myo-inositol and D-chiro-inositol (40:1) is effective in restoring ovary function and metabolic balance in PCOS patients. Gynecol Endocrinol. 2017;33(1):1–9. DOI: 10.1080/09513590. 2016.1247797.
31. Regidor P.A., Schindler A.E., Lesoine B., Druckman R. Management of women with PCOS using myo-inositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018;34(2):/j/ hmbci.2018.34.issue-2/hmbci-2017–0067/hmbci-2017–0067.xml. DOI: 10.1515/hmbci-2017-0067.
32. Fruzzetti F., Perini D., Russo M. et al. Comparison of two insulin sensitizers, metformin and myo-inositol, in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Gynecol Endocrinol. 2017;33(1):39–42. DOI: 10.1080/09513590.2016.1236078.
33. Roseff S., Montenegro M. Inositol Treatment for PCOS Should Be Science-Based and Not Arbitrary. Int J Endocrinol. 2020;2020:6461254. DOI: 10.1155/2020/ 6461254.
34. Januszewski M., Issat T., Jakimiuk A.A. et al. Metabolic and hormonal effects of a combined Myo-inositol and d-chiro-inositol therapy on patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Ginekol Pol. 2019;90(1):7–10. DOI: 10.5603/GP.2019.0002.
35. Fruzzetti F., Fidecicchi T., Palla G., Gambacciani M. Long-term treatment with alpha-lipoic acid and myo-inositol positively affects clinical and metabolic features of polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2020;36(2):152–155. DOI: 10.1080/09513590.2019.1640673.
36. Rago R., Marcucci I., Leto G. et al. Effect of myo-inositol and alpha-lipoic acid on oocyte quality in polycystic ovary syndrome non-obese women undergoing in vitro fertilization: a pilot study. J Biol Regul Homeost Agents. 2015;29(4):913–923.
37. Genazzani A.D., Shefer K., Della Casa D. et al. Modulatory effects of alpha-lipoic acid (ALA) administration on insulin sensitivity in obese PCOS patients. J Endocrinol Invest. 2018;41(5):583–590. DOI: 10.1007/ s40618-017-0782-z.
38. Artini P.G., Obino M.R., Micelli E. et al. Effect of d-chiro-inositol and alpha-lipoic acid combination on COH outcomes in overweight/obese PCOS women. Gynecol Endocrinol. 2020;36(9):755–759. DOI:10.1080/095 13590.2020.1737007.
39. Trummer C., Schwetz V., Kollmann M. et al. Effects of vitamin D supplementation on metabolic and endocrine parameters in PCOS: a randomized-controlled trial. Eur J Nutr. 2019;58(5):2019–2028. DOI: 10.1007/s00394-018-1760-8.
40. Ostadmohammadi V., Jamilian M., Bahmani F., Asemi Z. Vitamin D and probiotic co-supplementation affects mental health, hormonal, inflammatory and oxidative stress parameters in women with polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res. 2019;12(1):5. DOI: 10.1186/s13048-019- 0480-x.
41. Jamilian M., Mansury S., Bahmani F. et al. The effects of probiotic and selenium co-supplementation on parameters of mental health, hormonal profiles, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in women with polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res. 2018;11(1):80. DOI: 10.1186/ s13048-018-0457-1.
42. Eftekhar M., Mirhashemi E.S., Molaei B., Pourmasumi S. Is there any association between vitamin D levels and polycystic ovary syndrome (PCOS) phenotypes? Arch Endocrinol Metab. 2020;64(1):11–16. DOI: 10. 20945/2359-3997000000177.
43. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол. Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины. М.; 2016.
44. Christ J.P., Falcone T. Bariatric surgery improves hyperandrogenism, menstrual irregularities, and metabolic dysfunction among women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Obes Surg. 2018;28(8):2171–2177. DOI: 10.1007/s11695-018-3155-6.