Негормональная поддержка для женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием

¹Клиника «Медэстет», Москва, Российская Федерация.

²ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация.

Резюме. Из-за сложного патогенеза эндометриоза текущие методы лечения не всегда бывают достаточно эффективными, и врачи находятся в поиске средств, доступных в повседневной жизни и способных положительно повлиять на симптомы и улучшить качество жизни. В данной статье обсуждается возможность использования фармацевтической композиции Имастон после оперативного лечения на этапе планирования беременности с целью улучшения условий для зачатия и замедления прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие, негормональная поддержка, планирование беременности.

Введение

Эндометриоз – заболевание, характеризующееся наличием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки, обычно сопровождается воспалительной реакцией и окислительным стрессом. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность эндометриоза составляет 10 % (190 миллионов) женщин репродуктивного возраста [1]. ВОЗ признает значимость проблемы эндометриоза и ее негативное влияние на сексуальное и репродуктивное здоровье, качество жизни и общее благополучие женщин.

Эндометриоз может проявляться различными симптомами, из которых наиболее частыми являются варианты тазовой боли и бесплодие. Механизмы эндометриоз-ассоциированного бесплодия многочисленны и затрагивают различные уровни реализации репродуктивной функции. На анатомическом уровне эндометриоз связан с формированием спаечного процесса, который может приводить к нарушению нормальной анатомии малого таза, затрудняя трансфер гамет.

На клеточном уровне эндометриоз характеризуется выраженной иммунной дисрегуляцией, которая создает микросреду, неблагоприятную для фертильности. Дефекты иммунного контроля в брюшной полости способствуют адгезии и пролиферации эктопических клеток эндометрия. Провоспалительные макрофаги у женщин с эндометриозом активно синтезируют интерлейкин-6 (ИЛ-6), который поддерживает жизнеспособность клеток эндометрия в брюшной полости и снижает активность естественных киллеров (NK-клеток). Одновременно наблюдается дисбаланс Т-клеточных популяций с увеличением Т-хелперов и со снижением цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к недостаточной цитотоксической активности [2–7].

Окислительный стресс, вызванный высоким уровнем свободного железа вследствие гемолиза в брюшной полости, влечет за собой избыточное образование активных форм кислорода (АФК), способствуя локальному разрушению перитонеального мезотелия и ухудшению качества яйцеклеток. Провоспалительные цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) нарушают рецептивность эндометрия и процессы имплантации, создавая дополнительные препятствия для наступления беременности.

Рассмотрим подробнее некоторые механизмы эндометриоз-ассоциированного бесплодия и способы негормонального воздействия на них.

Ангиогенез и иммунная дисрегуляция

К настоящему времени уже хорошо известно, что ангиогенез выступает одним из главных механизмов развития эндометриоза [8]. Образование новых кровеносных сосудов имеет основополагающее значение для возникновения и поддержания эндометриоидных гетеротопий. Этот процесс инициируется фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), который активирует высвобождение матриксных металлопротеиназ (ММП), тем самым способствуя разрушению базальной мембраны сосудов и миграции клеток эндотелия в окружающие ткани. Трубчатые ответвления эндотелиальных клеток образуют сосудистые кольца и «новую» базальную мембрану, в конечном счете это приводит к образованию новых сосудов [8, 9]. Мощнейший проангиогенный фактор VEGF вырабатывается в больших количествах активированными перитонеальными макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами и стромальными клетками эндометрия, и у женщин, страдающих эндометриозом, наблюдается его избыточная экспрессия [8]. У пациенток с эндометриозом ретроградный ток менструальной крови в брюшную полость приводит к индукции окислительного стресса и иммунных реакций, высвобождая воспалительные факторы и цитокины. Это приводит к нарушению гомеостаза микроокружения брюшины и относительному увеличению проангиогенных факторов, что сопровождается неоваскуляризацей эктопического эндометрия и формированием микрососудистой сети [9, 10]. В итоге локальная неоваскуляризация усиливается сложным влиянием факторов роста, проангиогенных факторов, стероидных гормонов, воспалительных цитокинов, присутствующих в перитонеальной жидкости [10]. Окислительный стресс также увеличивает секрецию VEGF, как показали результаты, полученные после инкубации эпителиальных клеток эндометрия с окисленным липопротеином низкой плотности [11, 12].

Патологический ангиогенез при эндометриозе не только способствует росту и поддержанию эндометриоидных гетеротопий, но и непосредственно влияет на фертильность. VEGF, продуцируемый активированными перитонеальными макрофагами и стромальными клетками эндометрия, создает провоспалительную среду в брюшной полости, которая препятствует нормальному функционированию маточных труб и процессам имплантации. Неоваскуляризация эктопического эндометрия усиливается под влиянием стероидных гормонов и воспалительных цитокинов, создавая порочный круг воспаления и ангиогенеза.

Эндометриоз также характеризуется нарушением иммунной регуляции, о чем свидетельствует активация макрофагов, NK-клеток и Т-клеток [13]. Дефекты иммунного контроля в брюшной полости создают микросреду, которая способствует уклонению от иммунитета и адгезии клеток эндометрия. Иммунные клетки, такие как нейтрофилы, макрофаги, NK-клетки и дендритные клетки, играют особую роль в ангиогенезе, пролиферации и инвазии эндометриоидных клеток. Кроме того, цитокины и дефензины, секретируемые этими иммунными клетками, участвуют в развитии эндометриоза [14, 15]. Эндометриоз связан с повышением количества Т-хелперов, при этом популяция цитотоксических Т-лимфоцитов (Т-киллеров) уменьшается. На фоне снижения количества Т-киллеров у женщин с эндометриозом подавляется их способность секретировать перфорины, и в результате развивается недостаточная цитотоксическая активность. У женщин с эндометриозом выявлено увеличение количества макрофагов в перитонеальной жидкости и в эндометриоидных гетеротопиях, которые способствуют усилению окислительного стресса [14, 16]. Макрофаги синтезируют ИЛ-6, который поддерживает жизнеспособность клеток эндометрия в брюшной полости и снижает активность NK-клеток. Аномальную активность макрофагов связывают с развитием болей и спаечного процесса [14, 17].

Окислительный стресс, вызванный высоким уровнем свободного железа вследствие гемолиза в брюшной полости, может приводить к воспалению, повреждению клеток эндометрия и последующей активации клеток врожденного иммунитета [17, 18]. Избыточное образование активных форм кислорода (АФК), являющихся воспалительными медиаторами, причастно к локальному разрушению перитонеального мезотелия, что способствует адгезии и пролиферации эктопических клеток эндометрия. С накоплением АФК в клетках связывают железозависимую форму программируемой гибели клеток – ферроптоз [19]. Ключевыми двигателями ферроптоза являются АФК, которые генерируются в ходе реакции Фентона (Fenton) – окислении Fe²⁺ в Fe³⁺ (Fe²⁺ + H O → Fe³⁺ + OH^– + •OH) [20]. Реакция Фентона сводится к следующему: избыток железа, не связанный с феррbтином или ферропортином, продуцирует гидроксил-радикал. Реакционная способность гидроксил-радикала чрезвычайно высока, он способен окислить практически любое вещество клетки, включая ДНК, белки, липиды [21]. Повреждение митохондриальной ДНК ооцита в результате окислительного стресса существенно ухудшает качество яйцеклетки и может стать еще одной причиной бесплодия.

Активация mTOR-пути

Примечателен факт активации mTOR-пути у женщин с эндометриозом. У млекопитающих мишень рапамицинового пути (mTOR) функционирует как протеинкиназа, которая регулирует иммунный ответ, пролиферацию, апоптоз. Этот путь модулируется фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) и протеинкиназой В (Akt). mTOR образует каталитическую субъединицу двух разных белковых комплексов mTOR 1 (mTORC1) и 2 (mTORC2). Роль сигнального пути PI3K/Akt/mTOR в патогенезе эндометриоза обсуждается в различных обзорах [22–26]. Сигнальный путь mTOR является также предметом интереса обзоров, посвященных злокачественным новообразованиям, связанным с эндометриозом [27–31].

В исследованиях с использованием образцов крови человека анализ мРНК образцов эндометриоза маточных труб выявил активацию пути mTOR [32]. Повышенная экспрессия mTOR наблюдалась в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом [33]. Активация mTOR-пути может быть вовлечена в возникновение или прогрессирование эндометриоза посредством различных механизмов. Путь mTOR тесно связан с эндокринной системой и оказывает активирующее действие, взаимодействуя с половыми стероидами. Рецепторы эстрогена (РЭ) индуцируют экспрессию вышестоящих регуляторов пути PI3K/Akt/mTOR, таких как рецепторные лиганды, рецепторные тирозинкиназы [34]. Кроме того, связанные с лигандом мембранные РЭ непосредственно взаимодействуют с регуляторной субъединицей PI3K и способствуют ее фосфорилированию [35]. Эстрогены стимулируют рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), индуцируя передачу сигналов PI3K [36]. Стимуляция РІЗК класса І инициирует несколько каскадов селективной передачи сигналов, которые приводят к усилению роста и пролиферации клеток [36].

Активация пути PI3K/Akt/mTOR связана с резистентностью к прогестерону [23], которая считается одним из ключевых компонентов патогенеза эндометриоза [37–39]. Активация mTOR значительно усиливает экспрессию и секрецию клеточного фактора 1 (cell-derived factor 1), полученного из стромальных клеток, участвующего в опосредованной эстрогенами миграции и привлечении эндотелиальных клеток, тем самым способствуя развитию эндометриоидных поражений [40].

Дисбаланс в передаче сигналов PI3K/Akt/mTOR негативно влияет на качество ооцитов и процессы овуляции. Чрезмерная активация этого пути в яичниках может нарушать созревание фолликулов и процесс овуляции [Madanes et al., 2020]. Окислительный стресс, усиливающийся при активации mTOR, повреждает митохондрии ооцитов, что критично для их энергетического обеспечения и способности к оплодотворению [4]. Провоспалительная среда, поддерживаемая активированным mTOR путем, также ухудшает микроокружение фолликулов и качество фолликулярной жидкости [10].

Патологический ангиогенез, стимулируемый активацией mTOR, создает неблагоприятные условия в маточных трубах и полости матки. Усиленная экспрессия клеточного фактора 1 и других проангиогенных медиаторов приводит к формированию аномальной сосудистой сети, которая нарушает нормальную перистальтику маточных труб и транспорт гамет [40]. Измененная васкуляризация эндометрия также препятствует нормальной имплантации, создавая зоны гипоксии или избыточной перфузии, неоптимальные для развития эмбриона [8, 9].

Восстановление фертильности у пациенток с эндометриозом

Бесплодие, предположительно связанное с эндометриозом, является показанием к проведению диагностической и лечебной лапароскопии [6, 7]. Ответ на вопрос о том, эффективно ли оперативное вмешательство для увеличения шансов на естественную беременность при подтвержденном эндометриозе, был дан в Кокрейновском обзоре [41]. Согласно данному обзору, лапароскопическая хирургия увеличивает частоту жизнеспособной маточной беременности, подтвержденной с помощью ультразвукового исследования, по сравнению только с диагностической лапароскопией. Аналогичный вывод был сделан и в ходе систематического обзора и мета-анализа в 2020 г. [42]. Для прогнозирования наступления беременности после оперативного вмешательства часто используется индекс фертильности (Endometriosis Fertility Index — EFI), основанный на оценке гинекологического анамнеза пациентки, а также на информации, полученной в ходе лапароскопии [43].

Гормональная терапия эндометриоза влияет на многие патогенетические механизмы его формирования и прогрессии. Однако гормональная супрессия несовместима с планированием беременности и не должна использоваться у женщины, нацеленной на деторождение. С другой стороны, в отсутствие гормональной терапии повышается риск рецидива эндометриоза [6]. Решение этой дилеммы может лежать в плоскости назначения пациентке с эндометриозом, планирующей беременность, средств, не снижающих вероятность зачатия, но при этом способных затормозить развитие эндометриоза.

Одним из таких инструментов является терапевтическая модификация питания. Мы описывали раннее влияние питания на развитие и течение эндометриоза, учитывая диетический индекс воспаления (Dietary Inflammatory Index (DII) [44]. Изменение модели питания может помочь снизить уровень маркеров воспаления [45, 46], которые, как было указано, при эндометриозе повышены. Потребление продуктов с низким DII и (или) обладающих антиоксидантными свойствами может иметь положительное влияние на связанные с эндометриозом симптомы [47]. Но уровень поступления биологически активных веществ с продуктами питания обычно недостаточен для купирования избыточной воспалительной реакции, поэтому лицам с аномальным воспалением и пролиферацией рекомендуется дополнительная дотация этих микронутриентов.

Одно из наиболее изученных в отношении контроля эндометриоза веществ – это индол-3-карбинол (И3К), который оказывает системное регулирующее, эпигенетическое и антиоксидантное действие. На системном уровне И3К регулирует метаболизм эстрогенов, восстанавливая физиологическое соотношение 16α-гидрокси- и 2-гидроксиметаболитов эстрадиола, что нормализует клеточное деление в эстроген-чувствительных тканях женской репродуктивной системы [65]. В процессе биоконверсии И3К образует дииндолилметан (DIM), который снижает активность гипоксия-индуцированного фактора HIF-1α – ключевого регулятора патологического ангиогенеза наряду с VEGF [62]. В экспериментах in vitro на линиях опухолевых клеток, находящихся в условиях гипоксии, DIM снижал уровень HIF-1a, а также его транскрипционную активность [62].

Эпигенетические эффекты И3К включают модуляцию экспрессии гистондеацетилаз, ДНК-метилтрансфераз и синтез микроРНК в клетках-мишенях, что может способствовать восстановлению нормального эпигенетического профиля эндометрия и улучшению его рецептивности [64]. Антиоксидантные свойства И3К реализуются через индукцию апоптоза клеток, находящихся в состоянии окислительного стресса, и ингибирование перекисного окисления липидов, защищая ооциты и эндометрий от повреждающего действия свободных радикалов [61].

Индол-3-карбинол регулирует основные сигнальные пути, поддерживающие клеточное деление [61], индуцирует апоптоз клеток, поврежденных свободными радикалами, ингибирует патологический ангиогенез [62, 63]. Подавляя передачу сигналов по PI3K/ AKT/mTOR пути, И3К способствует ограничению активности течения эндометриоза и восстановлению фертильности. В этом контексте рассматривается доказанная способность И3К подавлять ангиогенез и влиять на эпителиально-мезенхимальный переход. В контексте бесплодия важно также благотворное влияние И3К на рецептивность эндометрия [67].

На экспериментальных моделях эндометриоза показано, что И3К эффективно снижает размер эндометриоидных очагов и уменьшает болевой синдром. Благодаря воздействию на различные сигнальные пути достигается комплексный эффект [60], позволяющий создавать более благоприятные условия для восстановления фертильности без подавления овуляторной функции яичников.

Важным компонентом восстановления фертильности является противодействие окислительному стрессу. В этой связи интересен ресвератрол – антиоксидант, фитоалексин из класса полифенольных соединений. Антипролиферативная активность ресвератрола реализуется благодаря индукции ряда внутриклеточных сигнальных путей, регулирующих рост и деление клеток, аутофагию и апоптоз [48]. Ресвератрол индуцирует экспрессию опухолевого супрессора белка р53, активирует каспазы 7 и 9, подавляет сигнальный путь синтазы жирных кислот [49, 50]. Сообщалось, что ресвератрол ингибирует PI3K, таким образом ингибируя активацию пути PI3K/AKT/ mTOR [51]. Поскольку PI3K/Akt/mTOR участвует в росте, пролиферации и выживании клеток [52], было обнаружено, что его ингибирование и актива ция пути p38/MAPK, участвующего в регуляции воспаления и клеточной гибели [53], приводят к аутофагии и апоптозу в раковых клетках. В исследовании Leconte et al. [54] была выявлена роль сигнального пути PI3K/AKT/mTOR при эндометриозе. Они показали, что ингибирование передачи сигналов PI3K/ AKT/mTOR снижает пролиферацию эндометриодных клеток in vitro [54]. Эти данные важны с учетом вышеупомянутой связи активации mTOR-пути и прогестерон-резистентности у женщин с эндометриозом. Кроме того, ресвератрол участвует в регуляции окислительного стресса и ферроптоза [55]. В исследованиях продемонстирован его мощный противовоспалительный эффект, связанный с подавлением маркеров воспаления и оксидативного стресса – цик-лооксигеназы-1, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [48, 56, 57]. Антиоксидативная активность этого полифенола может предотвращать повреждение ДНК свободными радикалами [48]. В исследованиях на моделях животных выявили, что ресвератрол может улучшать качество яйцеклеток, вероятно влияя на биогенез митохондрий [58].

Ресвератрол активно изучается в контексте бесплодия при эндометриозе. Два рандомизированных контролируемых исследования, проведенные одной исследовательской группой на одной и той же группе пациенток, включали 34 женщины с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Из них 17 пациенток получали 800 мг ресвератрола, разделенного на две равные дозы, которые назначались в течение 12–14 недель совместно с оральными контрацептивами, добавленными в последние три недели данной экспериментальной терапии, и 17 женщин не получали добавок. До и после лечения образцы эутопической эндометриальной ткани были собраны и исследованы [68, 69]. Первое исследование показало, что добавление ресвератрола способствовало снижению экспрессии ММП-9 [115]. В свою очередь, другое исследование выявило, что женщины, принимавшие ресвератрол, демонстрировали более низкие концентрации ФНО-α и VEGF в эндометрии [69]. Важно отметить, что поскольку все вышеупомянутые молекулы были описаны как факторы, ухудшающие репродуктивные исходы, ресвератрол, по-видимому, играет важную роль в регуляции функционирования эутопического эндометрия и помогает улучшить его качество.

Фармацевтическая композиция, содержащая И3К (200 мг) и ресвератрол (60 мг), – Имастон (АО «Аквион»), учитывая вышеизложенное, может быть использована у женщин с подтвержденным эндометриозом на этапе планирования беременности. Назначение Имастона пациенткам с аденомиозом, получающим гормональную терапию, улучшало показатели антиоксидантной защиты у пациенток с аденомиозом [66]. С учетом этих данных, а также сведений, полученных при исследованиях эффектов И3К и ресвератрола на ключевые молекулярные мишени эндометриоза, применение Имастона на этапе ожидания беременности у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием представляется разумным. Антиоксидантные и антипролиферативные свойства компонентов Имастона могут не только контролировать течение болезни, но и создать максимально благоприятные условия для зачатия.

Согласно инструкции Имастон следует принимать по 1 капсуле в день в течение одного месяца, при необходимости курс можно повторить. Пациенткам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием можно предлагать более длительное применение Имастона одновременно с традиционным комплексом витаминов для прегравидарной подготовки на протяжении всего этапа ожидания спонтанной беременности. Мы также предлагаем следующие сценарии применения Имастона в контексте ведения пациенток с эндометриозом:

• Профилактика рецидивов эндометриоза после оперативного лечения при невозможности использовать гормональную терапию.
• Применение в периоды «лекарственных каникул».
• Совместное применение с гормональными лекарственными средствами для улучшения их переносимости:
• при появлении масталгии и других побочных эффектов со стороны молочных желез;
• с целью купирования симптомов, связанных со снижением уровней эстрогенов, и предотвращения потери МПК.
• Применение в группах высокого риска развития эндометриоза или его манифестации при бессимптомных формах, а также для профилактики ассоциированных заболеваний.

Заключение

Эндометриоз является хроническим заболеванием, лечение которого планируется в зависимости от ведущего клинического синдрома, особенностей портрета и потребностей пациентки. Радикальных способов избавления от эндометриоза не существует, но важные клинические задачи, такие как долговременный контроль тазовой боли и восстановление фертильности, могут быть решены с помощью индивидуализированного подхода. Этот подход включает в себя своевременное проведение хирургического вмешательства в соответствии с существующими показаниями и использование медикаментозного лечения одновременно с терапевтической модификацией образа жизни. В рамках модификации образа жизни заслуживает внимания использование биологически активных добавок к пище, которые могут не только сдержать прогрессию эндометриоза и улучшить качество жизни, но также обеспечить условия для наступления желанной беременности.

Литература

1. ВОЗ, Информационный бюллетень, 2023, https:// www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/endo­metriosis
2. Park W., Lim W., Kim M., et al. Female reproduc­tive disease, endometriosis: From inflammation to infertility // Mol Cells. 2025; 48(1): 100164. doi: 10.1016/j.mocell.2024.100164
3. Оразов М.Р., РадзинскийВ.Е., Орехов Р.Е., Таирова М.Б. Эндометриоз-ассоциированное бес­плодие: патогенез и возможности гормональной терапии в подготовке к ЭКО // Вопросы гинеко­логии, акушерства и перинатологии. 2022; 21(2): 90–98. doi: 10.20953/1726-1678-2022-2-90-98
4. Сафронова А.С., Буралкина Н.А., Бурдули А.Г. и др. Репродуктивныйпотенциал пациенток с различ­ными формами эндометриоза (обзор литерату­ры) // Проблемы репродукции. 2021; 27(1): 24–32.
5. Samimi M., Pourhanifeh M.H., Mehdizadehkashi A., et al. The role of inflammation, oxidative stress, angiogenesis, and apoptosis in the pathophysiology of endometriosis: Basic science and new insights based on gene expression // J Cell Physiol. 2019; 234: 19384–19392. doi: 10.1002/jcp.28666
6. Christian M. Becker, Attila Bokor, Oskari Heikinhe­imo, et al. ESHRE Endometriosis Guideline Group, Human Reproduction Open, 2022; 2: hoac009, htt­ps://doi.org/10.1093/hropen/hoac009
7. Федеральные клинические рекомендации. Ми­нистерство здравоохранения РФ «Эндометриоз», 2024.
8. Bo C., Wang Y. Angiogenesis signaling in endo­metriosis: Molecules, diagnosis and treatment (Re­view) // Mol Med Rep. 2024; 29(3): 43. doi: 10.3892/ mmr.2024.13167
9. Potente M., Gerhardt H., Carmeliet P. Basic and ther­apeutic aspects of angiogenesis // Cell. 2011; 146(6): 873–887. doi: 10.1016/j.cell.2011.08.039
10. Tarokh M., Ghaffari Novin M., Poordast T., et al. Se­rum and peritoneal fluid cytokine profiles in infertile women with endometriosis // Iran J Immunol. 2019; 16: 151–162. doi: 10.22034/IJI.2019.80258
11. Hung S.W., Zhang R., Tan Z., et al. Pharmaceuti­cals targeting signaling pathways of endometriosis as potential new medical treatment: A review // Med Res Rev. 2021; 41(4): 2489–2564. doi: 10.1002/ med.21802
12. Park J.K., Song M., Dominguez C.E., et al. Gly­codelin mediates the increase in vascular endothelial growth factor in response to oxidative stress in the endometrium // Am J Obstet Gynecol. 2006; 195(6): 1772-1777.doi: 10.1016/j.ajog.2006.07.025
13. Ahn S.H., Monsanto S.P., Miller C., et al. Patho­physiology and Immune Dysfunction in Endome­triosis // Biomed Res Int. 2015; 2015: 795976. doi: 10.1155/2015/795976
14. Abramiuk M., Grywalska E., Małkowska P., et al. The Role of the Immune System in the Development of Endometriosis // Cells. 2022; 11(13): 2028. doi: 10.3390/cells11132028
15. Reis J.L., Rosa N.N., Martins C., et al. The Role of NK and T Cells in Endometriosis // Int J Mol Sci. 2024; 25(18): 10141. doi: 10.3390/ijms251810141
16. Ushiwaka T., Yamamoto S., Yoshii C., et al. Peri­toneal natural killer cell chemotaxis is decreased in women with pelvic endometriosis // American Journal of Reproductive Immunology. 2022; 88(3): e13556. https://doi.org/10.1111/aji.13556
17. Ansariniya H., Yavari A., Javaheri A., Zare F. Oxida­tive stress-related effects on various aspects of endometriosis // American Journal of Reproductive Immu­nology. 2022; 88(3): E13593. https://doi.org/10.1111/ aji.13593
18. Scutiero G., Iannone P., Bernardi G., et al. Oxida­tive Stress and Endometriosis: A Systematic Review of the Literature // Oxid Med Cell Longev. 2017: 7265238. doi: 10.1155/2017/7265238
19. Duan Y.H., Wang H.L., Liu M.N., et al. Reflections on the complex mechanisms of endometriosis from the perspective of ferroptosis Pathol Res Pract. 2024; 259: 155353. doi: 10.1016/j.prp.2024.155353
20. Peiyin F., Yuxian W., Jiali Z., Jian X. Research pro­gress of ferroptosis in female infertility // J Ovarian Res. 2024; 17(1): 183. doi: 10.1186/s13048-024- 01508-y
21. Вартанян А.А. Метаболизм железа, ферроптоз, рак // Российский биотерапевтический журнал. 2017; 3: 14–19. doi:10.17650/1726-9784-2017-16- 3-14-20
22. Assaf L., Eid A.A., Nassif J. Role of AMPK/mTOR, mitochondria, and ROS in the pathogenesis of endometriosis // Life Sci. 2022; 306: 120805. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120805
23. T.S., Schatz C., Sobočan M., Haybaeck J. The Role of mTOR and eIF Signaling in Benign Endo­metrial Diseases // Int J Mol Sci. 2022; 23(7): 3416. doi: 10.3390/ijms23073416
24. Zhang M., Xu T., Tong D., et al. Research advances in endometriosis-related signaling pathways: A re­view // Biomed Pharmacother. 2023; 164: 114909. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114909
25. Adilbayeva A., Kunz J. Pathogenesis of Endome­triosis and Endometriosis-Associated Cancers // Int J Mol Sci. 2024; 25(14): 7624. doi: 10.3390/ ijms25147624. PMID: 39062866
26. Wang B., Gao M., Yao Y., et al. Focusing on the role of protein kinase mTOR in endometrial physi­ology and pathology: insights for therapeutic in­terventions // Mol Biol Rep. 2024; 51(1): 359. doi: 10.1007/s11033-023-08937-w
27. Gadducci A., Zannoni G.F. Endometriosis-associat­ed Extraovarian Malignancies: A Challenging Ques­tion for the Clinician and the Pathologist // Antican­cer Res. 2020; 40(5): 2429–2438. doi: 10.21873/ anticanres.14212
28. Bartiromo L., Schimberni M., Villanacci R., et al. A Systematic Review of Atypical Endometriosis- Associated Biomarkers // Int J Mol Sci. 2022; 23(8): 4425. doi: 10.3390/ijms23084425
29. Centini G., Schettini G., Pieri E., et al. Endometrio­sis-Related Ovarian Cancer: Where Are We Now? A Narrative Review towards a Pragmatic Approach // J Clin Med. 2024; 13(7): 1933. doi: 10.3390/ jcm13071933
30. Hablase R., Kyrou I., Randeva H., et al. The «Road» to Malignant Transformation from Endometriosis to Endometriosis-Associated Ovarian Cancers (EAOCs): An mTOR-Centred Review // Cancers. 2024; 16(11): 2160. https://doi.org/10.3390/cancers16112160
31. Steinbuch S.C., Lüß A.M., Eltrop S., et al. Endome­triosis-Associated Ovarian Cancer: From Molecular Pathologies to Clinical Relevance // Int J Mol Sci. 2024; 25(8): 4306. doi: 10.3390/ijms25084306
32. Qi H., Liang G., Yu J., et al. Genome-wide profil­ing of miRNA expression patterns in tubal endome­triosis // Reproduction. 2019; 157(6): 525–534. doi: 10.1530/REP-18-0631
33. Kim S.I., Yeo S.G., Gen Y., et al. Differences in autophagy-associated mRNAs in peritoneal fluid of patients with endometriosis and gynecologic can­cers // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2019; 2: 100016. doi: 10.1016/j.eurox.2019.100016
34. Ciruelos Gil E.M. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in estrogen receptor-positive breast can­cer // Cancer Treat Rev. 2014; 40(7): 862–871. doi: 10.1016/j.ctrv.2014.03.004
35. Hou X., Zhao M., Wang T., Zhang G. Upregulation of estrogen receptor mediates migration, invasion and proliferation of endometrial carcinoma cells by regulating the PI3K/AKT/mTOR pathway // Oncol Rep. 2014; 31(3): 1175–1182. doi: 10.3892/or.2013. 2944
36. Nakamura A., Tanaka Y., Amano T., et al. mTOR inhibi­tors as potential therapeutics for endometriosis: a narra­tive review // Mol Hum Reprod. 2024; 30(12): gaae041. doi: 10.1093/molehr/gaae041. PMID: 39579091
37. McKinnon B., Mueller M., Montgomery G. Pro­gesterone Resistance in Endometriosis: an Acquired Property? // Trends Endocrinol Metab. 2018; 29(8): 535–548. doi: 10.1016/j.tem.2018.05.006
38. Marquardt R.M., Kim T.H., Shin J.H., Jeong J.W. Progesterone and Estrogen Signaling in the Endo­metrium: What Goes Wrong in Endometriosis? // Int J Mol Sci. 2019; 20(15): 3822. doi: 10.3390/ ijms20153822
39. Li M., Peng J., Shi Y., Sun P. miR-92a promotes pro­gesterone resistance in endometriosis through PTEN/ AKT pathway // Life Sci. 2020; 242: 117190. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117190
40. Zhao R., Feng D., Zhuang G., et al. Protein kinase CK2 participates in estrogen-mediated endothe­lial progenitor cell homing to endometriotic lesions through stromal cells in a stromal cell-derived fac­tor-1 – CXCR4-dependent manner // Fertil Steril. 2020; 113 (5): 1067–1079.e5. doi: 10.1016/j.fertns­tert.2019.12.035
41. Bafort C., Beebeejaun Y., Tomassetti C., et al. Lapa­roscopic surgery for endometriosis. Cochrane Data­base of Systematic Reviews 2020.
42. Hodgson R.M., Lee H.L., Wang R., et al. Interven­tions for endometriosis-related infertility: a system­atic review and network meta-analysis // Fertil Steril. 2020; 113: 374–382.e2
43. Adamson G.D. Endometriosis Fertility Index: is it better than the present staging systems? // Curr Opin Obstet Gynecol. 2013; 25(3): 186–192. doi: 10.1097/ GCO.0b013e32836091da
44. Хаджиева Н.Х., Кузнецова И.В. Роль питания в профилактике развития и прогрессирования эндометриоза // Womens Clinic. 2021; 3: 53–65.
45. Shivappa N., Hebert J.R., Marcos A., et al. Associa­tion between dietary inflammatory index and inflam­matory markers in the HELENA study. // Mol Nutr Food Res. 2017; 61(6): 10.1002/mnfr.201600707. doi: 10.1002/mnfr.201600707
46. Mazzocchi A., Leone L., Agostoni C.The Secrets of the Mediterranean Diet. Does [Only] Olive Oil Mat­ter? // Nutrients. 2019; 11(12): 2941. doi: 10.3390/ nu11122941
47. Gołąbek A., Kowalska K., Olejnik A. Polyphenols as a Diet Therapy Concept for Endometriosis-Current Opinion and Future Perspectives // Nutrients. 2021; 13(4): 1347. doi: 10.3390/nu13041347. PMID: 33919512; PMCID: PMC8074087
48. Podgrajsek R., Ban Frangez H., Stimpfel M. Molec­ular Mechanism of Resveratrol and Its Therapeutic Potential on Female Infertility // Int J Mol Sci. 2024; 25(7): 3613. doi: 10.3390/ijms25073613
49. Venkatadri R., Muni T., Iyer A.K., et al. Role of apoptosis-related miRNAs in resveratrol-induced breast cancer cell death // Cell Death Dis. 2016; 7: e2104. doi: 10.1038/cddis.2016.6
50. Chin Y.T., Hsieh M.T., Yang S.H., et al. Anti-prolif­erative and gene expression actions of resveratrol in breast cancer cells in vitro // Oncotarget. 2014; 5(24): 12891–12907. doi: 10.18632/ oncotarget.2632
51. Saxton R.A., Sabatini D.M. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease // Cell. 2017; 168: 960–976. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.004
52. Xie Y., Lei X., Zhao G., et al. mTOR in programmed cell death and its therapeutic implications // Cy­tokine Growth Factor Rev. 2023; 71–72: 66–81. doi: 10.1016/j.cytogfr.2023.06.002
53. Gräb J., Rybniker J. The Expanding Role of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase in Programmed Host Cell Death // Microbiol. Insights. 2019; 12: 1178636119864594. doi: 10.1177/1178636119864594
54. Leconte M., Nicco C., Ngô C., et al. The mTOR/ AKT inhibitor temsirolimus prevents deep infiltrat­ing endometriosis in mice // Am. J. Pathol. 2011; 179: 880–889. doi: 10.18632/oncotarget.24144
55. Zou W., Wang X., Xia X., et al. Resveratrol pro­tected against the development of endometriosis by promoting ferroptosis through miR-21-3p/p53/ SLC7A11 signaling pathway // Biochem Biophys Res Commun. 2024; 692: 149338.
56. Singh A., Yau Y.F., Leung K.S., et al. Interaction of polyphenols as antioxidant and anti-inflammatory compounds in brain–liver–gut axis // Antioxidants. 2020; 9(8): 669. doi: 10.3390/antiox9080669
57. Ma C., Wang Y., Dong L., et al. Anti-inflammatory effect of resveratrol through the suppression of NF-kappa B and JAK/STAT signaling pathways // Acta Biochim. Biophys. Sin. 2015; 47: 207–213. doi: 10.1093/abbs/gmu135
58. Zhou D.D., Luo M., Huang S.Y., et al. Effects and Mechanisms of Resveratrol on Aging and Age- Related Diseases // Oxid Med Cell Longev. 2021: 9932218. doi: 10.1155/2021/9932218
59. Reyes-Hernández O.D., Figueroa-González G., Quin­tas-Granados L.I., et al. 3,3’-Diindolylmethane and indole-3-carbinol: potential therapeutic molecules for cancer chemoprevention and treatment via regulating cellular signaling pathways // Cancer Cell Int. 2023; 23(1): 180. doi: 10.1186/s12935-023-03031-4
60. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Пронин С.М. и др. Изучение эффективности индол-3-карбинола на модели эндометриоза у крыс (эксперименталь­ное исследование) // Акушерство и гинеколо­гия. 2020; 5: 122–130. https://dx.doi.org/10.18565/ aig.2020.5.122-30
61. Ampofo E., Schmitt B.M., Menger M.D., Laschke M.W. Targeting the Microcirculation by indole-3-carbinol and its main derivate 3,3,’-diindolyl­methane: effects on angiogenesis, thrombosis and inflammation // Mini Rev. Med. Chem. 2018; 18(11): 962–968. https://dx.doi.org/10.2174/138955751866 6180313100144
62. Srikanth Y., Reddy D.H., Anusha V.L., et al. Unveil­ing the Multifaceted Pharmacological Actions of In­dole-3-Carbinol and Diindolylmethane: A Compre­hensive Review // Plants (Basel). 2025; 14(5): 827. doi: 10.3390/plants14050827
63. Amarakoon D., Lee W.J., Tamia G., Lee S.H. Indole- 3-Carbinol: Occurrence, Health-Beneficial Proper­ties, and Cellular/Molecular Mechanisms // Annu Rev Food Sci Technol. 2023; 14: 347–366. doi: 10.1146/annurev-food-060721-025531
64. Fuentes F., Paredes-Gonzalez X., Kong A.N. Dietary glucosinolates sulforaphane, phenethyl isothiocy­anate, indole-3-carbinol/3,3’-diindolylmethane: an­ti-oxidative stress/inflammation, Nrf2, epigenetics/ epigenomics and in vivo cancer chemopreventive ef­ficacy // Curr. Pharmacol. Rep. 2015; 1(3): 179–196. https://dx.doi.org/10.1007/s40495-015-0017-y
65. Fujioka N., Fritz V., Upadhyaya P., et al. Research on cruciferous vegetables, indole-3-carbinol, and cancer prevention: A tribute to Lee W. Wattenberg // Mol. Nutr. Food Res. 2016; 60(6): 1228–1238. https://dx.doi.org/10.1002/mnfr.201500889
66. Давыдов А.И., Чилова Р.А., Лебедев В.А., Таи­рова М.Б. Аденомиоз и оксидативный стресс. Обоснование комплексного подхода к лечению пациенток репродуктивного возраста // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021; 20(6): 155–161.
67. Ahmad A., Biersack B., Li Y., et al. Targeted regula­tion of PI3K/Akt/mTOR/NF-κB signaling by indole compounds and their derivatives: mechanistic details and biological implications for cancer therapy // An­ticancer Agents Med Chem. 2013 Sep; 13(7): 1002– 1013. doi: 10.2174/18715206113139990078
68. Kodarahmian M., Amidi F., Moini A., et al. The Modulating Effects of Resveratrol on the Expression of MMP-2 and MMP-9 in EndometriosisWomen: A Randomized Exploratory Trial // Gynecol. Endocrinol. 2019; 35: 719–726.
69. Khodarahmian M., Amidi F., Moini A., et al. A Randomized Exploratory Trial to Assess the Effects of Resveratrol on VEGF and TNF-α 2 Expression in Endometriosis Women // J. Reprod. Immunol. 2021; 143: 103248.