Сравнение приема карнитина и андрогенов в лечении сексуальной дисфункции, состояния депрессии и усталости, ассоциированных с мужским старением

Д. Каваллини С.Карациоло Д.Витали Ф.Моденини Д.Биаджьётти

Цели. Сравнить эффективность приема ундеканоата тестостерона, пропионил-L-карнитина совместно с ацетил-L-карнитином и плацебо в лечении симптомов мужского старения.
Методы. 120 пациентов были случайным образом распределены в три группы. Средний возраст пациентов – 66 лет (от 60 до 74 лет). Первая группа получала 160 мг ундеканоата тестостерона в день, вторая – 2 г пропионил-L-карнитина и 2 г ацетил-L-карнитина в день. Третья группа получала плацебо (крахмал). Препараты и плацебо принимались в течение 6 месяцев. В качестве изучаемых переменных были выбраны: специфический антиген простаты, объем простаты, максимальная систолическая скорость, конечная диастолическая скорость, индекс резистентности кавернозной артерии пениса, ночное набухание полового члена, общий и свободный тестостерон, пролактин, лютеинизирующий гормон, показатель международного индекса эректильной функции, показатель по шкале депрессии и меланхолии, показатель по шкале усталости и частота возникновения побочных эффектов. Измерение параметров проводилось до, во время и после терапии.

Результаты. Тестостерон и карнитин достоверно улучшили показатели максимальной систолической скорости, конечной диастолической скорости, индекс резистентности, ночное набухание полового члена и показатели международного индекса эректильной функции, показатели по шкале депрессии и меланхолии, а также по шкале усталости. Карнитин показал достоверно большую активность в улучшении показателей ночного набухания полового члена и показателей международного индекса эректильной функции. Тестостерон достоверно влиял на размер простаты, а также на уровень общего и свободного тестостерона и достоверно снизил уровень лютеинизирующего гормона, в то время как карнитин не влиял на эти показатели. Ни один из препаратов достоверно не влиял ни на уровень специфического антигена простаты, ни на уровень пролактина. Карнитин и тестостерон были эффективны только во время приема – после окончания курса показатели вернулись к базовой линии. Только объем простаты в первой группе был достоверно больше базовой линии через 6 месяцев после окончания курса. Прием плацебо был неэффективен. Были отмечены побочные эффекты.

Выводы.Тестостерон и особенно карнитин являются активными препаратами, применимыми для лечения симптомов, ассоциированных с мужским старением.

_____________________________

В 1939 г. было сделано противоречивое предположение, что симптомы мужского старения представляют собой «мужской климакс» [1]. Исследование, в котором приняли участие 1079 мужчин в возрасте от 39 до 70 лет (Массачусетское исследование мужского старения), показало, что в среднем уровень андрогенов снижается на 1,2 % в год для свободного тестостерона, на 1 % – для альбуминсвязанного тестостерона, на 0,4 % – для общего тестостерона [2]. Тестостерон активен в гипоталамической дофаминергической системе [3], рецепторы тестостерона были обнаружены в поперечнополосатой мускулатуре [4] и пещеристом теле [5]. Введение тестостерона улучшает сексуальную потенцию у стареющих мужчин [6]. Снижение уровня андрогенов и частичный дефицит андрогенов у стареющих мужчин, а также андропауза применялись для описания симптомов мужского старения. Экзогенный тестостерон рассматривался в качестве средства терапии мужского старения.

На данный момент предложено несколько механизмов старения с общим этапом увеличения реактивных форм кислорода (РФК), повреждения мембран и клеточной смерти [4, 8]. Пропионил-L-карнитин и ацетил-L-карнитин являются доказанно эффективными средствами для терапии заболеваний, ассоциированных со старением (например, болезни Альцгеймера и синдрома Шарко), из-за своей антиоксидантной активности и увеличения активности цикла Кребса [9–11]. Тестостерон увеличивает концентрацию карнитина в тканях [11, 12]. Карнитин присутствует в подавляющем большинстве клеток млекопитающих в гомеостатическом равновесии, и его прием вызывает только небольшие побочные эффекты [11]. Поэтому было решено проверить влияние введения пропионил-L-карнитина и ацетил-L-карнитина на симптомы мужского старения.

Материалы и методы

Исследование было одобрено этическим комитетом «Societa Italiana di Studi di Medicina della Riproduzione» и пациенты были проинформированы, что они могут получить плацебо.

Для данного исследования были приняты следующие критерии включения [7]: возраст старше 60 лет и жалобы на симптомы, подпадающие под рабочее определение снижения андрогенов, разработанное обществом изучения мужского старения [7]. К таким симптомам были отнесены: снижение либидо и качества эрекции, депрессивное настроение и снижение способности к интеллектуальной концентрации, раздражительность, усталость и уровень свободного тестостерона менее 6 пг/мл. В исследовании приняли участие 224 пациента. Исследование проводилось со 2 января по 30 июня 2002 г.

Критериями исключения [7] были: симптомы обструкции нижних отделов мочевого канала, объем простаты более 20 см3 (определенный надлобковой эхографией), увеличенный уровень специфического антигена простаты (САП) или области с подозрением на рак при цифровом ректальном исследовании (27 пациентов), употребление алкоголя или курение (12 пациентов), недавно (менее 6 месяцев назад) перенесенный инфаркт миокарда или серьезное хирургическое вмешательство (16 пациентов), диабет (12 пациентов), запущенная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания (4 пациента), неопластический синдром (2 пациента), получение фармакологической/физиологической терапии или антинеопластической терапии (3 пациента) и увеличение уровня пролактина в сыворотке крови (0 пациентов).

Было отобрано 150 пациентов. Из них в ходе исследования выбыли 20. Пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании, были опрошены по телефону для определения причин. 3 пациента сообщили, что не почувствовали никаких улучшений, 5 пациентов отметили существенное улучшение и поэтому решили прервать участие в исследовании, а 12 пациентов отказались, узнав, что, возможно, они будут получать плацебо. Их данные не были использованы.

Пациенты были случайным образом распределены в три группы. Первая группа (40 пациентов, возраст от 60 до 72 лет) получала 160 мг ундеканоата тестостерона в день. Вторая группа (45 пациентов в возрасте от 61 года до 73 лет) получала 2 г пропионил-L-карнитина и 2 г ацетил-L-карнитина в день. Третья группа (45 пациентов, возраст от 61 года до 74 лет) получала плацебо (500 мг в день, таблетка из крахмала). Препараты и плацебо принимались в течение 6 месяцев. Они раздавались в упаковках, окрашенных в соответствии с группой, медсестрами, не информированными о содержании упаковок.

Сбор данных

У пациентов были записаны истории болезни и измерены следующие показатели (до исследования, на 3-й и 6-й месяц исследования и через 6 месяцев после исследования): общий уровень САП, объем простаты, максимальная скорость систолы (МСС), конечная скорость диастолы (КСД), индекс резистентности (ИР), ночное набухание пениса (ННП), общий и свободный тестостерон, пролактин и лютеинезирующий гормон (ЛГ).

Уровень общего ПСА в крови был измерен с помощью моноклональных антител [13]. Объем простаты был измерен надлобковой эхокардиографией и расчетом трех диаметров [13]. МСС, КСД и ИР (ИР = (МСС – КСД / КСД) × 100) левой и правой кавернозной артерии были измерены динамической цветной допплеровской эхокардиографией пениса после внутрикавернозного введения 10 мкг простагландина Е1 [14].

ННП было измерено с помощью аппарата RigiScan (Dacomed, Миннеаполис, Миннесота). За полную эрекцию принималось увеличение напряженности более чем на 70 % от базовой у основания пениса и на 60 % – у вершины, увеличение диаметра пениса более чем на 2 см у вершины и более чем на 3 см – у основания. Продолжительность эрекции измерялась в минутах каждую ночь в 3 часа в течение всего периода исследования [14].

Образцы крови для определения общего (нормальный интервал от 8,4 до 28,7 нмоль/л) и свободного тестостерона (нормальный интервал от 8,7 до 54,7 пг/мл), ЛГ и пролактина забирались между 8:00 и 8:30 утра (через 90 и 120 минут после утреннего приема препаратов). Общий тестостерон измерялся с помощью иммуноферментного анализа после экстракции и очистки с помощью целит-хроматографии. Среднестатистическая погрешность метода и коэффициент отклонения для серии анализов составлял 6 и 13,5 % соответственно. Кросс-реактивность с метил-тестостероном в методе не проявляется. Свободный тестостерон рассчитывался как произведение его общего количества на долю подвергнувшегося диализу [15]. Среднестатистическая погрешность метода и коэффициент отклонения для серии анализов составлял 5 и 6,6 % соответственно. Реагенты приобретались у Diagnostic Products (Лос-Анджелес, Калифорния).

Сексуальная функция была измерена с помощью международного индекса эректильной функции (IIEF-15) [16]: эректильная функция (пункты 1–5 и 16), удовлетворение половым актом (пункты 6–8), оргазм (пункты 9 и 10), сексуальное желание (пункты 11 и 12) и общая сексуальная удовлетворенность (пункты 13 и 14). Настроение пациентов оценивалось по шкале депрессии и меланхолии Гамильтона [17], а усталость оценивалась по шкале усталости [18]. Для каждого пациента вычислялся свой показатель по каждой шкале.

При каждом сборе данных с пациентами проводилось психосексуальное консультирование и цифровое ректальное обследование простаты.

Статистический анализ

Показатели: САП, объем простаты, МСС, КДС, ИР, ННП, общий и свободный тестостерон, пролактин и ЛГ – сравнивались внутри групп с помощью дисперсионного анализа рандомизированных блоков (1 блок = 1 пациент) и между группами с помощью дисперсионного анализа. Для анализа были использованы неизмененные данные, за исключением показателя ИР, который был рассчитан как sine-1 , где p – процентное содержание. Показатели психометрических тестов сравнивались внутри и между группами с помощью теста Фридмана. Побочные эффекты сравнивались проверкой с помощью теста хи-квадрат (19).

Результаты

Результаты представлены в таблице.

Никаких статистически значимых различий между средним возрастом и исходным уровнем измеряемых параметров в каждой группе пациентов не наблюдалось. Это позволяет утверждать, что данные показатели не влияли на полученные результаты. Прием плацебо не приводил к статистически достоверным изменениям в показателях.

Прием препаратов не приводил к достоверным изменениям уровня САП. В группе 1 отмечались статистически достоверные изменения в объеме простаты после 3 месяцев (F = 11,2; P < 0,01) и 6 месяцев (F = 9,4; P<0,01). Через 6 месяцев после прекращения приема препарата объем простаты достоверно уменьшился (F =12,455; P<0,01), но был достоверно больше (F= 4,372; P<0,05) исходного объема. В группе 2 изменения в объеме простаты не отмечались (F <1).

После прекращения терапии тестостероном или карнитином показатели в группах 1 и 2, изменившиеся во время терапии, возвращались к исходному уровню. Представлены данные только для правой кавернозной артерии, т.к. для левой кавернозной артерии данные аналогичны. У группы 1 отмечалось статистически достоверное увеличение МСС и ИР и статистически достоверное уменьшение в КДС на 3-м месяце терапии (F = 11,342; F = 15,226 и F = 14,120 соответственно; P < 0,01), но не на 6-м месяце терапии (F=<1; F = 1,149 и F = 1,123 соответственно). Сходные результаты были получены для группы 2. Не было найдено статистически достоверных различий между группами 1 и 2 на 3-й и 6-й месяцы терапии (F= 1,089 и F = 1,119 соответственно).

Терапия тестостероном и карнитином достоверно увеличивает время ННП к 3-му месяцу терапии (F = 19,050 и F = 12,381 соответственно; P <0,01), этот показатель остается без изменений к 6-му месяцу (F <1). Время ННП для карнитина было достоверно больше, чем для тестостерона, на 3-й и 6-й месяцы терапии (F = 8,210 и F = 7,550 соответственно; P < 0,01).

Карнитин не оказывает достоверного влияния на гормональный уровень (F < 1). Пероральное введение тестостерона статистически достоверно увеличивает уровень общего и свободного тестостерона на 3-м месяце терапии (F = 167,14; P < 0,01; F = 4,5664; P < 0,05 соответственно), но не 6-м месяце (F<1; F=1,550 соответственно). Также прием тестостерона вызывает статистически достоверное снижение ЛГ в сыворотке на 3-м месяце (F=229,37; P < 0,01), но не на 6-м месяце (F < 1). Прием тестостерона не вызывает значительных изменений в концентрации пролактина (F < 1).

В группе 1 показатели эректильной функции и сексуального желания по IIEF-15 достоверно увеличились к 3-му месяцу терапии (q = 21,18 и q = 19,27 соответственно; P < 0,01), и показатель эректильной функции еще увеличился к 6-му месяцу (q = 23,71, P < 0,01), в то время как показатель сексуального желания не изменился (q = 2,45). Показатель удовлетворения половым актом был увеличен на 6-м месяце (q = 19,23; P < 0,01), но не на 3-м (q = 3,29). Общая сексуальная удовлетворенность и показатель оргазма статистически достоверно не изменились (q = 1,19; q = 2,17; q = 1,81; q = 2,21 соответственно).

В группе 2 IIEF-15 показатели эректильной функции, оргазма, сексуального желания и общей сексуальной удовлетворенности достоверно увеличились к 3-му месяцу (q = 29,17; q = 19,02; q = 21,01; q = 20,19 соответственно; P < 0,01). Показатели эректильной функции и оргазма также достоверно увеличились к 6-му месяцу (q = 29,17 и q = 19,11 соответственно; P < 0,01), в то время как общая сексуальная удовлетворенность и сексуальное желание не выросли (q = 2,02 и q = 2,90 соответственно). Удовлетворенность половым актом достоверно увеличилась на 6-й месяц (q = 19,02, P < 0,01), но не 3-й (q = 2,18, P – недостоверно). Следующие показатели были достоверно выше для карнитина, чем для тестостерона: эректильная функция на 3-й месяц (q = 15,56; P < 0,05) и 6-й (q = 22,19; p < 0,01), показатели оргазма на 6-й месяц (q = 18,53; P < 0,01) и общая удовлетворенность на 6-й месяц (q = 19,54; P < 0,01). Остальные IIEF-15 параметры в группе 2 не отличались от параметров в группе 1. Прием карнитина и тестостерона достоверно снизил показатель по шкале депрессии и меланхолии Гамильтона на 3-й месяц (q = 37,547 и q = 18,001 соответственно; Р < 0,01), но без дальнейшего снижения для 6-го месяца (q = 1,131 и q = 2,765 соответственно). Показатель по шкале депрессии и меланхолии Гамильтона для карнитина был достоверно ниже, чем для тестостерона, на 3-й и 6-й месяцы (q = 27,115 и q = 29,231 соответственно; Р < 0,01). Тестостерон и карнитин достоверно снизили показатели по шкале усталости для 3-го (q = 33,440 и q = 53,806 соответственно; Р < 0,01) и 6-го месяцев (q = 41,390 и q = 44,310 соответственно; Р < 0,01) без достоверных различий между группами 1 и 2 (q = 2,112 и q = 2,119).

Психометрический тест и данные по шкале усталости были подтверждены в ходе психосексологических консультаций.

Ни в одной из групп не было отмечено значительных побочных эффектов или достоверных различий между их возникновением у разных групп. Ни для одного из пациентов не было прекращения терапии. Один пациент из группы 1 и один из пациентов группы 3 жаловались на умеренную эпигастралгию, а один пациент из группы 2 сообщил об умеренных головных болях (χ2 < 1).

Комментарий

Витамин Е, глютатион (традиционные анти-РФК-средства) взаимодействуют с субстратом непрямым образом и уменьшают реактивные формы кислорода (РФК) независимо от своей концентрации [20]. Карнитин восстанавливает изиологические концентрации РФК, действуя на цикл Кребса [20, 11]. РФК играют важную физиологическую роль в поддержании эластичности мембран [11]. Увеличенные концентрации РФК обнаруживаются при болезни Пейрони [21] и в идиопатической [22] и поствоспалительной [23] мужской олигоастеноспермии. «Традиционные» анти-РФК-средства оказываются неэффективными в таких случаях, тогда как карнитин эффективен в лечении этих заболеваний. Разница в эффективности объясняется разными механизмами антиоксидативного действия [21–23]. У пожилых мужчин наблюдается увеличение РФК, однако традиционные антиоксидантные средства считаются неэффективными для терапии угасания андрогенов и лечения симптомов мужского старения [8]. Карнитин до сегодняшнего дня не использовался.

Данные от пациентов, отказавшихся от участия, не были использованы (хотя обычно они включаются в результаты), потому что их включение исказило бы контроль за гетерогенностью популяции, такой контроль требует однородности пациентов в рассматриваемых группах при анализе с помощью случайных блоков [19]. Опрос выявил, что включение данных об отказавшихся пациентах статистически не повлияло на полученные общие данные. Чтобы лучше различать влияние препаратов на разные симптомы старения, использовался не стандартный опросник для стареющих мужчин, а пятифакторный опросник IIEF-15.

По данным опубликованных источников [6, 7], среди различных типов тестостероновых препаратов использование ундеканоата тестостерона более предпочтительно. Дозировки карнитина и тестостерона были выбраны, основываясь на предварительных исследованиях с использованием доз 1, 2 и 3 г/день для карнитина и 80, 120, 160 и 200 мг/день для тестостерона. В этом исследовании было обнаружено, что дозы в 2 г карнитина и в 160 мг тестостерона были так же эффективны, как 3 г и 200 мг соответственно, но при этом вызывали меньше побочных эффектов. Эти дозы соответствовали данным предыдущих исследований [6, 7, 9, 10] и инструкциям производителей.

Исходная линия ПСА и объема простаты не изменялась при карнитиновой терапии. Тестостерон достоверно увеличивал объем простаты (но не уровень ПСА) до размера, превышающего 20 см3, на 6-й месяц терапии, что соответствовало ранее опубликованным данным [8, 14]. Поэтому исследование было прекращено, хотя ни у одного из пациентов не было обнаружено простатических симптомов. Объем простаты в группе 1 не вернулся к исходной линии на 6-й месяц после окончания терапии, несмотря на то, что средний объем простаты был меньше 20 см3. Областей с подозрением на рак при ректальном цифровом обследовании выявлено не было. На 15 июня 2003 г. объем предстательной железы перестал уменьшаться. Уровень ПСА не увеличился, и областей с подозрением на рак выявлено не было.

Тестостерон и карнитин (но не плацебо) в равной степени увеличили МСС и ИР и снизили КДС в кавернозных артериях. Тестостерон улучшил сексуальную потенцию и спектральные следы цветной допплеровской эхокардиографии. Было выявлено его активное воздействие на эндотелиальную систему окиси азота и нервную систему пениса с положительной корреляцией между тяжестью эректильной дисфункции и недостатком андрогенов [25, 26]. Механизм уменьшения КДС при приеме тестостерона остается неизвестен. Увеличение МСС снизило КДС, способствуя распространению белковой оболочки, и таким образом улучшая обтюрирующий механизм синусоидных эмиссарных вен [8, 14]. Нельзя исключить также и прямое действие тестостерона на белковую оболочку, т.к. тестостероновые рецепторы были обнаружены в пещеристом теле, а апоптоз, сосудистая и тканая дегенерация типичны для недостатка тестостерона [5]. Применение пропионил-L-карнитина зарегистрировано в Италии при терапии синдрома Шарко. Циркуляция улучшалась при использовании эндотелийзависимого вещества (возможно, простагландина Е1) с детектируемым изменением цветной допплеровской эхокардиограммы сосудов нижних конечностей [9]. Механизмы уменьшения КДС карнитинами неясны. Увеличение МСС может быть сопутствующим эффектом, но нельзя также исключать возможности прямого воздействия на белковую оболочку. У пожилых мужчин в глубокой фасции полового члена и синусоидной стенке [14, 17] эластическая и мышечная ткань заменяются коллагеном. Карнитин имеет доказанную активность для ряда дегенеративных заболеваний.

Тестостерон и карнитины увеличивали показатели по шкале IIEF-15 и время ННП, что соответствует данным по артериальным характеристикам. Карнитин был более активен для обоих случаев, хотя данные цветной допплеровской эхокардиографии были одинаковыми для обоих препаратов. ННП в настоящее время измеряется по увеличению диаметра пениса и радиальной упругости с помощью аппарата Rigiscan. Депрессивное настроение негативно влияет на ННП, а успешная антидепрессантная терапия увеличивает время ННП [28]. Улучшение настроения у пациентов чаще наблюдалось при использовании карнитина, чем при использовании тестостерона. Это связано с бóльшим увеличением ННП и IIEF-15. Психосексуальное консультирование подтвердило данные психометрических тестов. Тестостероновые рецепторы были обнаружены на дне третьего желудочка, в предзрительной передней области гипоталамуса и в миндалевидном теле – областях, отвечающих за контроль сексуального и эмоционального поведения и прямо или косвенно (через ретикулярную систему) влияющих на палеокортекс [29]. Было показано, что ацетил-L-карнитин сохраняет липидные структуры мембран нейронов и улучшает скорость проведения нервного импульса, восстанавливая тета-волны и увеличивая когнитивные способности у пациентов с болезнью Альцгеймера [10].

Показатель по шкале усталости был одинаково увеличен и для тестостерона, и для карнитина. Рецепторы тестостерона находятся в цитозоле клеток скелетной мускулатуры и отвечают за синтез ДНК и белков, а также влияют на клеточное дыхание [4]. Карнитин увеличивает транспорт ацетильных групп, ускоряя цикл Кребса и аэробный метаболизм [11].

Прием тестостерона достоверно увеличивает уровень свободного и общего тестостерона и достоверно понижает уровень ЛГ, но не влияет на уровень пролактина. Эти наблюдения соответствуют ранее опубликованным данным [6, 7] и позволяют предположить, что симптомы мужского старения связаны с концентрацией андрогенов в крови, и что прием андрогенов является перспективной терапией. Напротив, карнитины не оказывают достоверного влияния на уровень гормонов, но еще более активны, чем тестостерон.

Мужские и женские половые гормоны увеличивают уровень L-карнитина, активность карнитин-ацетилтрансферазы в тканях и уровень транскрипции, а также активность митохондриальных карнитиновых пальмитолилтрансфераз и октанотрансфераз, что объясняет активность карнитина в лечении гипогонадизма у пожилых мужчин.

И во время применения у людей, и в экспериментальных моделях было отмечено, что некоторые свойства карнитина могут влиять на процесс старения. Отмечалось снижение перекисного окисления жирных кислот. Карнитин восстанавливал фосфолипидный состав митохондриальных мембран и улучшал клеточную энергетику в митохондриях, увеличивал концентрацию ацетил-кофермента А посредством увеличения концентрации ацетильных групп. Помимо этого, карнитин стабилизирует текучесть клеточных мембран через регуляцию уровней фосфолипидов и снижает продукцию керамидов и инсулинподобного фактора роста, предотвращая клеточную смерть апоптоз [11].

Карнитин в большей степени, нежели тестостерон, положительно влияет на ННП, показатели IIEF-15 эректильной функции, оргазма, общей сексуальной удовлетворенности и показатели по шкале депрессии и меланхолии Гамильтона (т.е. улучшает качество эрекции, половой жизни и настроение) у мужчин с гипогонадизмом. Уровень гормонов при этом не увеличивается. Эти данные свидетельствуют о том, что хотя концентрация карнитина зависит от половых гормонов, положительное влияние карнитина на симптомы мужского старения прямо не связано с уровнем половых гормонов в крови. Следовательно, при приеме карнитина удается избежать хотя бы одного побочного эффекта, возможного при приеме тестостерона (увеличение простаты). Окончательный вывод состоит в том, что при лечении мужского старения не следует фокусироваться исключительно на андрогеновой терапии. Результаты данного исследования показывают эффективность альтернативных методов. 

Результаты исследования

Литература

  1. Wermer A.A. The male climacteric. JAMA 1939; 112: 1441–1443.
  2. Gray A., Feldmann A. and McKinlay J.B. Age, disease, and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1016–1125.
  3. Heaton J.P. and Varrin S.J. Effects of castration and exogenous testosterone supplementation in animal model of penile erection. J Urol 1994; 151: 797–800. 
  4. Campbell N.C. Biology, 3rd ed. New York, Benjamin Cummings Publishing, 1995. 
  5. Baba K. and Iwamoto T. Delayed testosterone replacement restores nitric oxide synthetase-containing nerve fibres and erectile response in rat penis. BJU Int 2000; 85: 953–957. 
  6. Basaria S. and Dobs A.S. Hypogonadism and androgen replacement therapy in the elderly men. Am J Med 2001; 110: 563–571.
  7. Morales A. and Lunenfeld B. Standards, guidelines and recommendations of the International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM): androgen replacement therapy in aging men with secondary hypogonadism – draft of recommendations for endorsement by ISSAM. Aging Male 2001; 4: 151–162. Kirby R.S., 
  8. Kirby M.G. and Farahd R.N. Men’s Health.Sedgerfield, United Kingdom, Atlas Medical Publishing, 2001. 
  9. Brevetti G., Perna S., Sabba` C. et al. Propionyl-L-carnitine in intermittent claudication: double blind, placebo controlled, dose titration, multicenter study. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1441–1446. 
  10. Bonavita E. Study of efficacy and tolerability of acetyl-L-carnitine in senile brain. Int J Pharm Ther Toxicol 1986; 24: 511–516. 
  11. Furlong J.H. Acetyl-L-carnitine metabolism and applications in clinical practice. Alternat Med Rev 1996; 1: 85–92. 
  12. Bidzinska B., Petraglia F., Angioni S. et al.Effect of different chronic intermittent stressors and acetyl-L-carnitine on hypothalamic beta-endorphin and GnRH and on plasma testosterone levels in male rats. Neuroendocrinology 1993; 57: 985–990. 
  13. Rigatti P. and Scattoni V. PSA antigene prostatico specifico. Pavia, Edizioni Medico Scientifiche, 1997. 
  14. Carson C., Kirby R. and Goldstein I. Textbook of Erectile Dysfunction. Oxford, Isis Medical Media, 1999. 
  15. Vermeulen A. The hormonal activity of post-menopausal ovary. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 247–253. 
  16. Rosen R.C., Riley A., Wagner G. et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822–830.
  17. Bech P., Kastrup M. and Rafaelsen O.J. Minicompendium of evaluation scales for anxiety, depression, mania, schizophrenia, with DSM III correspondent syndromes. Acta Psychiatrica Scand 1984; 73(suppl): 1–28.
  18. Hwang S.S., Chang V.T., Cogswell J. et al.Clinical relevance of fatigue levels in cancer patients at a Veterans Administration Medical Center. Cancer 2002; 94: 2481–2489. 
  19. Camussi A., Moller F., Ottaviano E. et al: Metodi Statistici per la Sperimentazione Biologica, 2nd ed. Bologna, Zanichelli, 1995. 
  20. Comhaire F.H., Cristophe A.B., Zalata A.A. et al. The effects of combined conventional treatment, oral antioxidants and essential fatty acids on sperm biology in subfertile men. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acid 2000; 6: 159–165. 
  21. Cavallini G., Biagiotti G., Koverech A. et al. Oral propionyl-L-carnitine associated to intraplaque verapamil in the therapy of advanced and resistant Peyronie’s disease. BJU Int 2002; 89: 895–900.
  22. Lenzi A., Lombardo F., Sgro` P. et al. Use of carnitine therapy in selected cases of male factor infertility: a double blind cross over trial. Fertil Steril 2003; 79: 292–300. 
  23. Vicari E. and Calogero A.E. Effects of treatment with carnitines in infertile patients with prostato-vesciculo-epididymitis. Hum Reprod 2001; 16: 2338–2342. 
  24. Collins R., Peto R., Gray R. et al. Large-scale randomized evidence: trials and overviews, in Weatherhall D.J., Lendingham J.G.G., Warrel D.A. (Eds). Oxford Textbook of Medicine, 3rd ed. Oxford, Oxford University Press, 1996, pp 21–32. 
  25. Mills T.M., Lewis R.W. and Stopper V.S. Androgenic maintenance of inflow and venoocclusion during erection in rat. Biol Reprod 1998; 59: 1413–1418.
  26. Shasig R., Raymomd J.F., Olsson C.A. et al. Androgen induction of DNA synthesis in the rat penis. Urology 1998; 52: 723–728. 
  27. Malovrouvas D., Petrake C. and Costantinidis E. The contribution of cavernous body biopsy in the diagnosis and treatment of male impotence. Histol Histopathol 1994; 9: 427–431. 
  28. Thase M.E., Reynolds C.F., Jennings J.F. et al. Diminished nocturnal penile tumescence in depression: a replication study. Biol Psychiatry 1992; 31: 1136–1142. 
  29. Alexander G.M., Swerdloff R.S., Wang C. et al. Androgen behavior correlation in hypogonadal and eugonadal men: cognitive abilities. Horm Behav 1988; 33: 85–88.
  30. Chiu M.K., Schmidt M.J., Shug A.L. et al. Effect of dehydroepiandrosterone sulfate on carnitine acetyl transferase and L-carnitine levels in oophorectomized rats. Biochem Biophys Acta 1997; 1344: 201–209.