Современные представления о формировании наружного генитального эндометриоза

Григорьянц А.А.¹, Крукиер И.И.², Авруцкая В.В.², Ермолова Н.В.², Левкович М.А.², Забайрачная А.В.³

¹ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ставрополь, Российская Федерация.

²ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация.

³ГБУ РО «Городская больница скорой медицинской помощи», Ростов-на-Дону, Российская Федерация.

Резюме. Эндометриоз является весьма актуальной в современном мире проблемой, требующей детального изучения. В настоящем обзоре рассмотрены современные представления о патогенетических факторах наружного генитального эндометриоза (НГЭ). Это сложный процесс, включающий в себя воспаление, ангиогенез, экспрессию цитокинов, хемокинов, стероидных гормонов и рецепторов к ним. Современное понимание патогенеза НГЭ изменяет и подход к его терапии. Гормональная терапия остается наиболее изученным и распространенным методом лечения НГЭ. При этом, судя по ряду исследований, ряд компонентов диеты позволяет усилить гормональную терапию, более полно раскрыть ее потенциал. В обзоре рассмотрена роль индол-3-карбинола и транс-ресвератрола в модификации терапии НГЭ, которая позволяет повысить ее эффективность, качество жизни пациентов и удовлетворенность терапией. Показано, что модификация терапии транс-ресвератролом и индол-3-карбинолом может влиять на основные проявления эндометриоза, снижающие качество жизни (боль, кровотечения, бесплодие). Потенциирование первой линии терапии помогает реализации основной задачи – улучшения качества жизни пациентов и достижения длительной ремиссии.

Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз, воспаление, маркеры, диета, транс-ресвератрол, индол-3-карбинол.

Эндометриоз – воспалительное эстроген-зависимое заболевание, характеризующееся различными клиническими проявлениями и связанное с ростом ткани, похожей на эндометрий, за пределами матки [1]. Это многогранное и сложнодиагностируемое заболевание, поражающее примерно 10 % женщин репродуктивного возраста, оказывает выраженное влияние на общее состояние здоровья пациенток [2]. Эндометриоз может иметь две клинические картины: протекать бессимптомно, особенно у женщин в начале репродуктивной жизни, и иметь выраженную симптоматику, приводя к долгосрочным неблагоприятным последствиям в виде снижения качества жизни, сексуальным проблемам и нарушениям социального функционирования [3, 4, 5].

По данным Международной ассоциации эндометриоза, первые симптомы заболевания у каждой второй женщины появляются в возрасте 24 лет и старше, у каждой пятой – до 14–15 лет, в 17 % случаев патология впервые диагностируется в возрасте 15–19 лет [6]. С учетом того что, по данным ВОЗ, эндометриозом страдают почти 200 млн женщин репродуктивного возраста, данная проблема является весьма актуальной в современном мире и требует детального изучения ее этиопатогенеза.

По данным Casper [4], среднегодовые затраты на одну женщину с эндометриозом составляют почти 1000 евро, причем две трети затрат связаны с потерей репродуктивной функции. Сильные болевые ощущения при рецидиве заболевания, депрессивные и тревожные симптомы мешают женщинам вести полноценную жизнь. Болезненные ощущения во время полового контакта могут приводить к прерыванию или избеганию сексуальной жизни, что, соответственно, негативно отражается на общем, семейном и социальном благополучии женщин с эндометриозом [3, 5].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению проблемы эндометриоза, точная его этиология до сих пор остается неясной [2, 7, 8]. Целью данной работы явилось изучение научной литературы, посвященной современным представлениям о формировании наружного генитального эндометриоза (НГЭ).

Причины развития НГЭ

К основным причинам развития НГЭ относят генетические, экологические, иммунные, ангиогенные и эндокринные факторы [9, 10]. Отсутствие основной общепризнанной теории развития НГЭ остается актуальной проблемой в медицинской практике [3]. В современной медицине на данный момент наибольшее распространение получила теория, объясняющая развитие заболевания менструальным рефлюксом. Однако ее сторонники неспособны ответить на вопрос о развитии патологии у пациенток с врожденным отсутствием матки (синдром Майера – Рокитанского – Кюстера – Хаузера). В соответствии с теорией целомической метаплазии эндометриоз возникает из мезотелия (один из слоев брюшины, покрывающий женские гонады), клетки которого могут трансформироваться в эндометриальные железистые клетки. Некоторые авторы отмечают, что поскольку мезотелиальные клетки имеются и у лиц мужского пола, то вероятность эндометриоза при гормональных нарушениях или экзогенных гормональных воздействиях существует и у мужчин [11, 12, 13].

НГЭ подразделяют на три основных типа: поверхностный перитонеальный, на долю которого приходится примерно 80 % эндометриоза, эндометриомы яичников и глубокий инфильтративный эндометриоз [14, 15]. Очаги экстрагенитального эндометриоза обнаруживаются вне полости таза: в органах брюшной полости, на брюшной стенке, диафрагме и плевре, в центральной нервной системе, на наружных гениталиях [16].

Эндометриоз и онконастороженность

Эндометриоз относят к доброкачественной патологии, но в его патогенезе проглядываются свойства злокачественного процесса, такие как клеточная инвазия, стимуляция неоангиогенеза, неконтролируемый рост, резистенция к апоптозу, хронический воспалительный процесс. Например, можно отметить наличие локальных и отдаленных («метастазированных») очагов, проникновение в близлежащие органы и ткани с последующим нарушением их функций и т. д. [5, 6, 7]. В работах последних лет все чаще можно встретить данные о предрасположенности к злокачественному росту у женщин с НГЭ: согласно эпидемиологическим исследованиям, малигнизация наблюдается у 0,6–11,4 % пациенток. В частности, рак яичника выявляется в 1,9 раза чаще, рак молочной железы – в 1,3 раза чаще, а новообразования кроветворной системы – в 1,4 раза чаще у лиц, страдающих эндометриозом, чем у женщин с отсутствием данного заболевания.

Необходимо подчеркнуть тот факт, что, в отличие от рака, при котором главным участником патологического процесса и объектом исследования является эпителиальная клетка, при эндометриозе ключевым моментом для определения клонального развития эн-дометриоподобной ткани становятся взаимоотношения между эпителиальными клетками и стромальными компонентами [17, 18].

Патогенез НГЭ

Патогенез НГЭ невозможно описать в виде одного единого процесса. Чаще он представляет собой сложную систему, включающую в себя воспаление, ангиогенез, экспрессию цитокинов, хемокинов, стероидных гормонов и рецепторов к ним [19]. Даже если патогенез неясен, эндометриоз, безусловно, сопровождается воспалением и на этом основании относится к хроническим воспалительным заболеваниям. Уровни и концентрации активных макрофагов, интерлейкинов, фактора роста нервов (NGF) и других иммунных клеток и воспалительных факторов увеличиваются в перитонеальной жидкости и очагах эндометриоза. Рост очагов эндометриоза стимулирует выработку и секрецию провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, что свидетельствует о том, что медиаторы воспаления играют критически важную роль в развитии эндометриоза [20].

Представляется логичной следующая концепция патогенеза НГЭ: клетки эндометрия попадают в брюшную полость и фиксируются на внеклеточном матриксе за счет молекул адгезии и экспрессии интегринов. Затем следует инвазия в ткань под действием матриксных металлопротеиназ (ММП) с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных гетеротопий, вызванных факторами роста и влиянием стероидных гормонов. В связи с усилением неоангиогенеза, резистентности к апоптозу и индукции местной иммуносупрессии наблюдается дальнейшее развитие эктопического очага. На заключительном этапе происходит активация механизмов репарации, которые могут привести к фиброзу, образованию рубцов и формированию спаек. В ответ на рост клеток эктопической локализации активируются сопутствующие воспалительные (хемотаксис нейтрофилов, активация комплемента) и иммунные (активация Т-клеток, секреции цитокинов, хемокинов) механизмы [21].

Генетические и эпигенетические факторы НГЭ

Большинство авторов приписывают ключевую роль в развитии эндометриоза генетическим и эпигенетическим факторам [3, 4, 6, 19]. В последние годы особое внимание было сосредоточено на генетических механизмах, которые могут иметь большое значение для роста заболеваемости эндометриозом. Согласно последним исследованиям, гены ESR2 и CYP19A1 могут отвечать за потенциальные факторы риска бесплодия, связанного с эндометриозом. В исследовании 2023 г., проведенном Rahmioglu et al. [22], причинно-следственные связи наблюдались с генами, экспрессируемыми в эндометрии (SRP14, HOXB9, TRA2A, в совокупности с предыдущими данными, подтвержденными для VEZT/FGD9 и GREB1) и в крови (включая ABO, ESR1/SYNE1, GDAP1, FSHB, MLLT10, SRP14- AS1, WNT4). Многие из этих генов экспрессируются в различных типах клеток, связанных с патогенезом эндометриоза, включая нейрональные, иммунные и эпителиальные клетки.

Согласно генетической/эпигенетической теории развития заболевания главным триггером эпигенетических изменений признается окислительный стресс в матке, имеющий место во время менструации [22]. Воспалительная реакция сопровождается накоплением железа в тканях и образованием активных форм кислорода (АФК), что оказывает влияние на экспрессию генов и приводит к развитию канцерогенного и мутагенного эффектов [23]. В результате создается микроокружение, которое благоприятствует пролиферации и развитию опухолевых клеток.

В ряде публикаций указывается, что эндометриоз может наследоваться. Действительно, результаты клинических исследований с участием близнецов подтверждают возможность наследования, достигающую 50 % [24]. Общегеномные исследования (GWAS) с использованием биологического материала нескольких тысяч женщин США, Австралии, Японии и Европы выявили однонуклеотидные полиморфизмы SNP, ассоцированные с эндометриозом [25].

Предполагается, что генетические и эпигенетические компоненты не столько детерминируют развитие эндометриоидных гетеротопий, сколько создают условия для их выживания в чужеродной среде, не способной формировать адекватный иммунный ответ. Важным фактором возникновения и прогрессии эндометриоза является избыточное воспаление в тазовых органах, которое поддерживается эстрогенами. Тканевая гиперэстрогения и гиперпродукция факторов воспаления – цитокинов и простагландинов – клетками-макрофагами становится причиной тазовой боли, склонной к хронизации [25].

Роль гиперэстрогении в патогенезе НГЭ

В патогенезе НГЭ важную роль играет наличие локальной гиперэстрогении, в развитии которой существенное значение имеет модификация метаболизма и действия половых гормонов. 17β-эстрадиол (Е2) является ключевым гормоном для роста и сохранения эндометриоидной ткани, а также воспаления и боли, связанных с эндометриозом. В свою очередь, известно, что эндометриоидные очаги могут самостоятельно продуцировать Е2, что позволяет поддерживать постоянную локальную гиперэстрогению. Действие Е2 в очагах эндометриоза не идентично таковому в эутопическом эндометрии, что объясняется разной экспрессией рецепторов эстрогенов. Эстрогеновый рецептор (ER) имеет два подтипа: ERα и ERβ. Функции ERβ и ERα различаются, в частности, сигнал пролиферации эпителиальных клеток и экспрессии рецептора прогестерона (PR) передается через ERα. В эндометриоидных очагах экспрессия ERβ повышена, а ERα репрессирована. В результате ослабляется пролиферация железистого эпителия с формированием избыточного стромального компонента, и очаг эндометриоза теряет чувствительность к влиянию прогестерона вследствие недостаточного синтеза PR [26]. Дисбаланс ER, в свою очередь, может быть объяснен полиморфизмом ESR2, описанным при эндометриозе.

Патогенез тазовой боли при НГЭ

Патогенетические механизмы тазовой боли при эндометриозе мало изучены. Они могут быть связаны со спаечным процессом в малом тазу, с воспалительными реакциями, а также с поражением структуры нервов. Изучение факторов, способствующих развитию болевого синдрома, позволит наметить пути преодоления данной проблемы. Известно, что нейровоспалительные реакции вносят значительный вклад в патогенез хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом. Уровни нейротрофинов – NGF и мозгового нейротрофического фактора (BDNF) достоверно повышались у пациенток с НГЭ как на системном, так и на локальном уровне и значительно снижались в процессе 6-месячной терапии диеногестом [33], что может служить важным инструментом для мониторинга лечения эндометриоза.

Роль иммунной системы в развитии НГЭ

Большое внимание уделяется роли иммунной системы в развитии эндометриоза. Известно, что при НГЭ доминирование Т-хелперов 2-го типа усиливает выработку медиаторов, которые могут приводить к включению основных звеньев патогенеза эндометриоза – пролиферации, неоангиогенеза и т. д. При эндометриозе в перитонеальной жидкости повышается концентрация провоспалительных интерлейкинов (IL) IL-1β, IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), а также противовоспалительного интерлейкина IL-10. В настоящее время уделяется внимание поиску новых цитокинов, играющих роль в патогенезе эндометриоза. К таким кандидатам можно отнести IL-17, IL-18, IL-23 и IL-33. Экспрессия IL-17 связана с пролиферацией, ростом и инвазией эктопических очагов, прогрессированием эндометриоза путем рекрутирования и индукции дифференцировки макрофагов М2 [27]. Роль IL-33 в развитии эндометриоза описана недостаточно. Сообщалось, что концентрация IL-33 была увеличена в сыворотке и перитонеальной жидкости у пациенток с глубоким инфильтрирующим эндометриозом. Предполагается, что IL-33 является решающим фактором, способствующим воспалению и прогрессированию эндометриоза [28].

Молекулярные маркеры НГЭ

В настоящее время идет поиск молекулярных маркеров, которые могли бы стать основой для диагностических тестов НГЭ. Исследуются биомаркеры в сыворотке крови: СА-125, аннексин, мРНК, гликоделин, молекулы межклеточной адгезии (ICAM), факторы роста, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и его рецептор (VEGFR), фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), провоспалительные цитокины (IL-1, IL-8, IL-6, TNF-α, TGF-β1). Проводится также тестирование биомаркеров в перитонеальной жидкости (цитокератин 19, ММП, активин А), цервикальной слизи (белки теплового шока, гистоны) и моче (енолаза) [25–35, 36]. В некоторых исследованиях была показана значимость дифференциальной экспрессии альбумина сыворотки крови и прокомплемента С3. Их количественный анализ в плазме крови наряду с Zn-альфа-2-гликопротеином может играть ключевую роль в диагностике рецидивирующего генитального эндометриоза [37].

В будущем определение этих молекул может взять на себя функции не только метода неинвазивной диагностики, но и подбора терапии, а также предикции эндометриоза, которая крайне важна для разработки профилактических стратегий развития и прогрессирования заболевания. Большое количество исследований за последние годы посвящено поиску неинвазивных диагностических маркеров у женщин с НГЭ и выявлению мишеней для воздействия на них лекарственных препаратов, биологически активных нелекарственных молекул и методов немедикаментозной терапии. Разработан и патогенетически обоснован метод реабилитации больных эндометриозом в раннем послеоперационном периоде с использованием родонотерапии [38]. Еще один метод немедикаментозного лечения эндометриоза, основанный на изучении патофизиологии заболевания, представлен комплексом йодобромной воды и лазеротерапии в ауторезонансном режиме [39].

Основные мишени терапии эндометриоза

Поиск превентивных стратегий также ведется исходя из современных представлений о происхождении эндометриоза и его клинических симптомов. Мишенями для лечения и профилактики эндометриоза могут быть сигнальные пути эстроген-зависимой пролиферации и воспаления: циклооксигеназа 2-го типа (ЦОГ-2), ядерный фактор каппа В (NF-κB), TNF-α, IL-8, VEGF и VEGFR, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), ER, PR, киназы (PI3K, RAF, MAPK, Akt, ERK, ROCK, мультикиназа), каспазы, белки апоптоза и клеточного роста (p53, p21, mTOR), гены – регуляторы аутофагии, антиинвазивные/антифибротические агенты (CBP, Wnt), АФК, естественные клеточные киллеры (NK-клетки).

Роль нутриентов в оптимизации терапии НГЭ

Систематический обзор 12 клинических исследований, посвященных изучению эффектов отдельных нутриентов или диет на симптомы эндометриоза [40], выделяет вещества, обладающие прямым или опосредованным противовоспалительным действием, полезным для женщин, страдающих НГЭ. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), ресвератрол, глюкозиналаты, катехины, антиоксиданты, витамины и минералы составляют список нутриентов и микронутриентов, которые следует включать в диету, снижающую риск или противодействующую прогрессии эндометриоза.

В питании, снижающем риск эндометриоза, важное место занимают капустные овощи, богатые глюкозинолатами, которые отвечают за специфический вкус и запах капусты. В организме глюкозинолаты подвергаются гидролизу с образованием индолов и изотиоцианатов, которые in vitro и in vivo показывают противоопухолевый и противовоспалительный потенциал и поэтому считаются главными кандидатами на включение в противовоспалительную диету у пациенток с эндометриозом [41].

Индол-3-карбинол

Глукобрассицин, основной глукозинолат, присутствующий в растениях рода Brassica [42], образует в процессе гидролиза индол-3-карбинол (I3C), который впоследствии конвертируется в димерический продукт 3,3-дииндолилметан (3,3-DIM). Данные молекулы представляют собой агонисты арил-гидрокарбонового рецептора (AhR), активация которого связана с повышением скорости детоксикационного каскада и уменьшением уровня IL-1β. Этот эффект обеспечивает в числе прочего редукцию экспрессии ЦОГ-2 и синтеза провоспалительных простагландинов [43]. Связываясь с AhR, I3C препятствует взаимодействию с ним углеводородов, поступающих из окружающей среды, тем самым снижая уровни как воспаления, так и избыточной пролиферации. Комплекс лиганд–рецептор, образованный I3C, способствует экспрессии фермента CYP1A1 – изоформы, конвертирующей эстрон в 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1), метаболит с антипролиферативными свойствами. Напротив, комплекс AhR и ариловых углеводородов активирует синтез 4-ОНЕ1, способного потенцировать патологическую пролиферацию и канцерогенез.

Исследования свойств I3C позволили установить, помимо описанного механизма, способность молекулы блокировать эстроген-независимые пути передачи внутриклеточных сигналов [44], результатом которой становятся регуляция клеточного цикла, контроль роста клеток, индукция апоптоза, антиангиогенные эффекты, антиоксидантная активность и эпигенетическая регуляция. Мишенями I3C являются NF-κB и ядерный фактор, связанный с эритроидом-2 (Nrf2), играющие важную роль в контроле окислительного стресса и воспаления. Потенциал I3C также реализуется через сигнальные пути MAPK/EKR/JNK, PI3K/ AKT/mTOR, дисрегуляция которых обнаруживается при эндометриозе [44, 45]. Гены-мишени I3C кодируют EGFR, белки-циклины и циклинозависимые киназы, VEGF, IGF и множество других белков.

Включение капустных овощей в рацион питания недостаточно для пациенток с эндометриозом, поскольку повышенный воспалительный статус определяет дополнительную потребность в I3C, а термическая обработка продуктов снижает их содержание в пище. Преодолеть проблему можно с помощью дотации биологически активных пищевых добавок (БАД), содержащих I3C.

Транс-ресвератрол

Менее известен в контексте вспомогательного лечения и профилактики эндометриоза ресвератрол – полифенольное соединение класса стильбенов, которое синтезируется более чем 70 видами растений в ответ на любые виды стрессовых воздействий [46, 47]. Активность ресвератрола включает антиоксидантное, противовоспалительное и противоопухолевое действие [46, 48], каждое из которых значимо в профилактике и сдерживании прогрессии эндометриоза. Две описанные изоформы ресвератрола – транс-реcвератрол и цис-ресвератрол – обладают разной биологической активностью, преимущества имеет транс-ресвератрол [49]. Механизмы действия данной молекулы включают селективную модуляцию ER, up-регуляцию SIRT-1, подавление ЦОГ-2, ингибирование TNFα, уменьшение активности сигнальных путей NF-κВ и Wnt/β-катенин, модификацию микроРНК [50, 51].

Особенности структуры ресвератрола обеспечивают ему агонистический эффект в отношении ядерного ERα при антагонизме к мембранному пулу [52]. По профилю эстрогенного действия из природных эстрогенов, синтезируемых в организме человека, ресвератрол наиболее близок к эстетролу и представляет собой истинный селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) растительного происхождения.

Благоприятные эффекты ресвератрола в клинических исследованиях реализуются через противовоспалительное обезболивающее действие, улучшение общего самочувствия и качества жизни [53]. Экспериментальные исследования на животных моделях продемонстрировали способность ресвератрола подавлять возбудимость периферических нейронов, ингибировать сенсорную нейротрансмиссию и уменьшать вызванную воспалением гиперальгезию [54]. Эти эффекты могут быть связаны с ER, однако механизмы действия ресвератрола шире, чем модуляция эстрогенных сигналов. Maia et al. (2012) исследовали потенцирующее влияние ресвератрола на КОК с дроспиреноном. В этом исследовании женщины с лапароскопически подтвержденным диагнозом эндометриоза получали КОК (этинилэстрадиол 30 мкг, дроспиренон 3 мг). Затем эта терапия была усилена 30 мг ресвератрола. Среднее значение по шкале боли до начала приема КОК составило 3 балла, через 6 месяцев приема КОК 2,1 ± 0,5 балла, через 2 месяца приема ресвератрола 0,2 ± 0,4 балла. Полная регрессия симптомов была достигнута у 82 % пациенток. Таким образом, ресвератрол позволяет достичь более значимого клинического эффекта на фоне терапии КОК [55].

Независимые от эстрогенов сигнальные пути рес- вератрола включают тирозин-киназный каскад (AMPK- путь), синтазу оксида азота (NOS) и белки-сиртуины (SIRT) [56]. Стимуляция SIRT1 под влиянием ресвератрола активирует белки семейства FOXO (Forkhead box O), которые, в свою очередь, регулируя экспрессию таргетных генов, обеспечивают защиту от неблагоприятных внешних воздействий. Именно посредством активации сиртуинов ресвератрол редуцирует экспрессию NF-κВ, а также снижает уровни TNF-α.

Чрезмерная продукция АФК в ответ на повреждение при недостаточности антиоксидантной системы может привести к окислению липидов, белков и стать причиной разрушения клеточных мембран, повышая тем самым уровень воспаления [57]. Здесь крайне важны противовоспалительный и антиоксидантный эффекты ресвератрола, которые обеспечиваются несколькими механизмами: удаление АФК, модификация экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ, липоксигеназы и NOS [58]. Ресвератрол дозозависимо подавляет продукцию IL-1, IL-6, IL-17 и TNFα [59] и посредством влияния на каскад арахидоновой кислоты регулирует продукцию простагландинов, снижая воспалительный потенциал [60]. Эффект ресвератрола в отношении нейровоспаления был продемонстрирован среди пациентов с болезнью Альцгеймера и включал изменение таких маркеров, как ММП [61], важных с точки зрения развития и прогрессии эндометриоза.

Будучи мощным антиоксидантом, ресвератрол ослабляет повреждающий эффект теплового шока на кишечный барьер и восстанавливает его структуру благодаря экспрессии генов белков межклеточных соединений и подавлению секреции провоспалительных факторов [62]. Антиоксидантные свойства ресвератрола позволяют ему влиять на окислительный стресс путем повышения Nrf2 [63] и увеличения синтеза антиоксидантных ферментов – супероксид-дисмутазы, глутатиона пероксидазы и каталазы [64]. Клинические исследования показали антиоксидантный эффект ресвератрола среди больных атаксией Фредерика, у которых применение препарата сопровождалось клиническим улучшением и редукцией маркеров стресса [65].

С позиции профилактики отдаленных рисков эндометриоза важны онкопротективные способности ресвератрола, обусловленные повышением противоопухолевого иммунитета [66]. Кроме фундаментальных системных эффектов, ресвератрол обладает антиканцерогенными свойствами, которые реализуются через опухолевые микрособытия [67] и, возможно, связаны с киназами, играющими критически важную роль в пролиферации и клеточном росте. Ресвератрол уменьшает экспрессию EGF, VEGF и экстрацеллюлярных сигнал-регулирующих киназ (EPK), приводя в результате к торможению пролиферативной активности [68]. Перечисленные эффекты важны не только с позиции онкопрофилактики, они имеют значение для подавления роста эндометриоидных гетеротопий и прогрессии эндометриоза.

Свидетельства способности ресвератрола осуществлять онкопротекцию через индукцию апоптоза в злокачественных клетках представлены на клеточных линиях рака яичника [69], что особенно значимо при НГЭ, преимущественно увеличивающем риск развития овариальных опухолей. In vitro в культуре первичных стромальных клеток, а также в линиях иммортализированных стромальных и эпителиальных клеток эндометриоидных гетеротопий показано, что ресвератрол индуцирует апоптоз, снижает жизнеспособность, инвазию клеток эндометриоидных гетеротопий, понижает экспрессию генов факторов ангиогенеза (VEGF, ангиопоэтин-1), модулирует экспрессию генов, ответственных за деградацию внеклеточного матрикса (понижает экспрессию матриксной металлопротеиназы-2, увеличивает экспрессию ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 – TIMP-1) [70].

В нескольких исследованиях in vivo на моделях экспериментально индуцированного эндометриоза у крыс и мышей на фоне приема ресвератрола продемонстрировано уменьшение размеров эндометриоидных имплантатов, снижение уровня VEGF в плазме и перитонеальной жидкости, ослабление процессов воспаления и ангиогенеза, усиление антиоксидантных систем [71, 72, 73, 74]. В клинических исследованиях применение ресвератрола сопровождалось сни-жением у больных эндометриозом уровня экспрессии генов матриксной металлопротеиназы-2 и 9, VEGF и фактора некроза опухоли альфа в эутопическом эндометрии [75, 76]. Плейотропные эффекты ресвератрола в отношениии эндокринной и иммунной систем, метаболизма, пролиферации и воспаления делают его перспективной молекулой для лечения многих заболеваний, включая эндометриоз. Применять ресвератрол можно в виде монодобавки или в комплексе с другими биоактивными веществами.

Интересной выглядит комбинация ресвератрола и I3C – синергичных молекул, нацеленных на общие и различающиеся мишени. Не идентичные, но поддерживающие друг друга эффекты I3C и ресвератро- ла можно проиллюстрировать на примере гормональной регуляции. Как истинный СМЭР, ресвератрол модулирует активность ER, в то время как I3C трансформирует метаболизм эстрогенов, уводя его в сторону от агрессивных производных эстрона и эстрадиола. Двойной эффект комбинации I3C и ресвератрола может иметь преимущества при контроле ключевых путей развития эндометриоза и его симптомов.

Отечественный фармацевтический рынок представляет БАД, содержащую 200 мг I3C и 60 мг транс-ресвератрола – Имастон. БАД Имастон предназначена для профилактики и вспомогательной терапии заболеваний, связанных с патологической или избыточной пролиферацией. Имастон целесообразно применять при эндометриозе, учитывая его комплексное воздействие на эстроген-зависимое воспаление и пролиферацию. Выделим основные клинические ситуации и сценарии применения БАД Имастон:

1. Поддержка гормональной терапии эндометрио- за, повышение эффективности гормональной терапии в отношении тазовой боли, диспареунии и других симптомов. Фактически речь идет об оптимизации гормональной терапии, которая позволяет достичь более полного ответа на терапию, в том числе у женщин, у которых гестагены не купируют полностью болевой синдром.
2. Сдерживание воспаления и других патогенетических процессов в период лекарственных каникул, когда на первый план выходит задача по снижению риска рецидивов. Рецидивы болевого синдрома возникают у многих женщин (до 70 %) на фоне отмены гормональной терапии, значительно снижая качество жизни женщины и ее веру в эффективность лечения. Ввиду этого профилактика рецидивов решает краткосрочные и долгосрочные задачи терапии.
3. Ситуации, в которых применение гормональной терапии ограничено или невозможно, например наличие противопоказаний к гормональной терапии, устойчивая гормонофобия и другие проблемы. Имастон не заменяет собой гормональную терапию, но его применение способствует сдерживанию развития заболевания.
4. Профилактика развития эндометриоза в группах риска.

Применять Имастон рекомендуется по одной таблетке два раза в день в течение 3–6 месяцев с возможными повторными курсами терапии.

Заключение

Новые данные о патогенезе НГЭ меняют подходы к его диагностике и лечению. Использование новых высокочувствительных молекулярных методов призвано облегчить поиск биологических маркеров эндометриоза и повысить уровень знаний о его развитии. Понимание деталей этиопатогенеза эндометриоза повышает эффективность лечебных и диагностических мероприятий, среди которых в настоящее время основную роль играют лапароскопия и методы непрямой визуализации. Такое понимание меняет подходы к лечению. Гормональная терапия хорошо изучена и широко применяется при эндометриозе. При этом ее потенциал пока не раскрыт полностью. Судя по данным исследований, представленных в настоящем обзоре, такие компоненты, как индол-3-карбинол и ресвератрол, позволяют сделать гормональную терапию более эффективной, способствуя также повышению качества жизни и удовлетворенности тера-пией. В обзоре рассмотрена роль индол-3-карбинола и транс-ресвератрола в модификации терапии НГЭ, которая позволяет повысить ее эффективность, качество жизни пациентов и удовлетворенность терапией. Показано, что модификация терапии транс-ресвератролом и индол-3-карбинолом может влиять на основные проявления эндометриоза, снижающие качество жизни (боль, кровотечения, бесплодие). Потенцирование первой линии терапии помогает реализации основной задачи – улучшения качества жизни пациентов и достижения длительной ремиссии.

Литература

1. Horne A.W., Missmer S.A. Pathophysiology, diagnosis, and management of endometriosis // BMJ. 2022; 379: e070750. doi: 10.1136/bmj-2022-070750
2. Vallvé-Juanico J., Houshdaran S., Giudice L.C. The endometrial immune environment of women with endometriosis // Hum Reprod Update. 2019; 25(5): 564–591. doi: 10.1093/humupd/dmz018
3. Ярмолинская М.И., Ревенко А.С., Денисова А.С. Наружный генитальный эндометриоз и риски малигнизации // Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (24): 30–37.
4. Casper R.F. Introduction: A focus on the medical management of endometriosis // Fertil Steril. 2017; 107(3): 521–522. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.01.008
5. Эндометриоз. Клинические рекомендации. 2020 г. (Электронный ресурс.) 
6. Parasar P., Ozcan P., Terry K.L. Endometriosis: Epidemiology, Diagnosis and Clinical Management // Curr Obstet Gynecol Rep. 2017; 6(1): 34–41. doi: 10.1007/s13669-017-0187-1
7. Bulun S.E., Wan Y., Matei D. Epithelial Mutations in Endometriosis: Link to Ovarian Cancer // Endocrinolo-gy. 2019; 160(3): 626–638. doi: 10.1210/en.2018-00794
8. Matsuura K., Ohtake H., Katabuchi H., Okamura H. Coelomic metaplasia theory of endometriosis: evidence from in vivo studies and an in vitro experimental model // Gynecol Obstet Invest. 1999; 47 Suppl 1:18–20; discussion 20-2. doi: 10.1159/000052855
9. Mikhaleva L.M., Davydov A.I., Patsap O.I., et al. Malignant Transformation and Associated Biomark-ers of Ovarian Endometriosis: A Narrative Review // Adv Ther. 2020; 37(6): 2580–2603. doi: 10.1007/ s12325-020-01363-5
10. Brunty S., Ray Wright K., Mitchell B., Santanam N. Peritoneal Modulators of EZH2-miR-155 Cross-Talk in Endometriosis // Int J Mol Sci. 2021; 22(7): 3492. doi: 10.3390/ijms22073492
11. Laganà A.S., Vitale S.G., Salmeri F.M., et al. Unus pro omnibus, omnes pro uno: A novel, evidence-based, unifying theory for the pathogenesis of endometriosis // Med Hypotheses. 2017; 103: 10–20. doi: 10.1016/j.mehy.2017.03.032
12. Kawano Y., Hirakawa T., Nishida M., et al. Functioning endometrium and endometrioma in a patient with mayer-rokitanski-kuster-hauser syndrome // Jpn Clin Med. 2014; 5: 43–45. doi: 10.4137/JCM.S12611
13. Jabr F.I., Mani V. An unusual cause of abdominal pain in a male patient: Endometriosis // Avicenna J Med. 2014; 4(4): 99–101. doi: 10.4103/2231-0770.140660
14. Horne A.W., Saunders P.T.K., Abokhrais I.M., Hogg L. Endometriosis Priority Setting Partnership Steering Group (appendix). Top ten endometriosis research priorities in the UK and Ireland // Lancet. 2017; 389(10085): 2191–2192. doi: 10.1016/S0140- 6736(17)31344-2
15. Zondervan K.T., Becker C.M., Missmer S.A. Endometriosis // N Engl J Med. 2020; 382(13): 1244– 1256. doi: 10.1056/NEJMra1810764
16. Andres M.P., Arcoverde F.V.L., Souza C.C.C., et al. Extrapelvic Endometriosis: A Systematic Review // J Minim Invasive Gynecol. 2020; 27(2): 373–389. doi: 10.1016/j.jmig.2019.10.004
17. Buppasiri P., Kleebkaow P., Tharanon C., et al. Clear Cell Carcinoma Arising in Vulvar Endometriosis // Case Rep Pathol. 2018; 2018: 4263104. doi: 10.1155/2018/4263104
18. Saavalainen L., Lassus H., But A., et al. Risk of Gynecologic Cancer According to the Type of Endometriosis // Obstet Gynecol. 2018; 131(6): 1095–1102. doi: 10.1097/AOG.0000000000002624
19. Солопова А.Г., Макацария А.Д., Чуканова Е.М. Эндометриоз: новый подход к патогенезу (обзор) // Georgian Med News. 2017; 12: 7–11.
20. Wei Y., Liang Y., Lin H., et al. Autonomic nervous system and inflammation interaction in endometri-osis-associated pain // J Neuroinflammation. 2020; 17(1): 80. doi: 10.1186/s12974-020-01752-1
21. Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе генитального эндометриоза // Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61(2): 92–100.
22. Rahmioglu N., Mortlock S., Ghiasi M., et al. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions // Nat Genet. 2023; 55(3): 423–436. doi: 10.1038/s41588-023- 01323-z
23. Iwabuchi T., Yoshimoto C., Shigetomi H., Kobayashi H. Oxidative Stress and Antioxidant Defense in Endometriosis and Its Malignant Transformation // Oxid Med Cell Longev. 2015; 2015: 848595. doi: 10.1155/2015/848595
24. Saha R., Pettersson H.J., Svedberg P., et al. Heritability of endometriosis // Fertil Steril. 2015; 104(4): 947–952. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.06.035
25. Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P., et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism // Nat Commun. 2017; 8: 15539. doi: 10.1038/ncomms15539
26. Chantalat E., Valera M.C., Vaysse C., et al. Estrogen Receptors and Endometriosis // Int J Mol Sci. 2020; 21(8): 2815. doi: 10.3390/ijms21082815
27. Shi J.L., Zheng Z.M., Chen M., et al. IL-17: an important pathogenic factor in endometriosis // Int J Med Sci. 2022 Apr 11; 19(4):769–778. doi: 10.7150/ ijms.71972
28. Ono Y., Yoshino O., Hiraoka T., et al. IL-33 Exacerbates Endometriotic Lesions via Polarizing Peritoneal Macrophages to M2 Subtype // Reprod Sci. 2020; 27(3): 869–876. doi:10.1007/s43032-019-00090-9
29. Kobayashi H., Higashiura Y., Shigetomi H., Kajihara H. Pathogenesis of endometriosis: the role of initial infection and subsequent sterile inflammation (Review) // Mol Med Rep. 2014; 9(1): 9–15. doi: 10.3892/mmr.2013.1755
30. Адамян Л.В., Сонова М.М., Арсланян К.Н., Логинова К.Н. Роль цитокинов в клинике наружного генитального эндометриоза и хронической тазовой боли // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19(1): 5–11.
31. Бурлев В.А., Дубинская Е.Д., Ильясова Н.А. и др. Ангиогенез и пролиферация в спайках брюшины малого таза у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Проблемы репродукции. 2011; 4: 10–18.
32. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Биомаркеры эндометриоза – современные тенденции // Проблемы репродукции. 2018; 1: 57–61.
33. Межлумова Н.А., Бобров М.Ю., Адамян Л.В. Биомаркеры эндометриоза: проблемы и возможности ранней диагностики рецидивов заболевания (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2018; 24(6): 139–148.
34. Левкович М.А., Ермолова Н.В., Крукиер И.И. и др. Показатели активина А у пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Российский аллергологический журнал. 2019; 16(2): 93–95.
35. Ермолова Н.В., Левкович М.А., Петров Ю.А. и др. Значение метаболомных нарушений при бесплодии и невынашивании беременности у пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Журнал акушерства и женских болезней. 2022; 71(4): 21–31.
36. Fiala L., Bob P., Raboch J. Oncological markers CA-125, CA 19-9 and endometriosis // Medicine (Baltimore). 2018; 97(51): e13759. doi: 10.1097/ MD.0000000000013759
37. Signorile P.G., Baldi A. Supporting evidences for potential biomarkers of endometriosis detected in peripheral blood // Data Brief. 2015; 5: 971–974. doi: 10.1016/j.dib.2015.10.047
38. Ахкубекова Н.К., Овсиенко А.Б., Терешкина А.Т. и др. Динамика показателей цитокинового статуса у больных наружным генитальным эндометриозом в раннем послеоперационном периоде под воздействием родонотерапии и агонистов гонадолиберина // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018; 13(1.1): 32–35.
39. Овсиенко А.Б., Абонеева Н.Г. Немедикаментозное лечение распространенных форм эндометрио- за // Врач-аспирант. 2017; 31(80): 47–54.
40. Huijs E., Nap A. The effects of nutrients on symptoms in women with endometriosis: a systematic review // Reprod Biomed Online. 2020; 41(2): 317– 328. doi: 10.1016/j.rbmo.2020.04.014
41. García-Ibañez P., Yepes-Molina L., Ruiz-Alcaraz A.J., et al. Brassica Bioactives Could Ameliorate the Chronic Inflammatory Condition of Endometriosis // Int J Mol Sci. 2020; 21(24): 9397. doi: 10.3390/ ijms21249397
42. Hwang I.M., Park B., Dang Y.M., et al. Simultaneous direct determination of 15 glucosinolates in eight Brassica species by UHPLC-Q-Orbitrap-MS // Food Chem. 2019; 282: 127–133. doi: 10.1016/j.foodchem.2018.12.036
43. Wang T.T.Y., Pham Q., Kim Y.S. Elucidating the Role of CD84 and AHR in Modulation of LPS-Induced Cytokines Production by Cruciferous Vegetable-Derived Compounds Indole-3-Carbinol and 3,3’-Diindolylmethane // Int J Mol Sci. 2018; 19(2): 339. doi: 10.3390/ijms19020339
44. Esteve M. Mechanisms Underlying Biological Effects of Cruciferous Glucosinolate-Derived Isothio-cyanates/Indoles: A Focus on Metabolic Syndrome // Front Nutr. 2020; 7: 111. doi: 10.3389/fnut.2020.00111
45. Hung S.W., Zhang R., Tan Z., et al. Pharmaceuticals targeting signaling pathways of endometriosis as potential new medical treatment: A review // Med Res Rev. 2021; 41(4): 2489–2564. doi: 10.1002/ med.21802
46. Meng T., Xiao D., Muhammed A., et al. Anti-Inflammatory Action and Mechanisms of Resveratrol // Molecules. 2021; 26(1): 229. doi: 10.3390/molecules26010229
47. Hasan M., Bae H. An Overview of Stress-Induced Resveratrol Synthesis in Grapes: Perspectives for Resveratrol-Enriched Grape Products // Molecules. 2017; 22(2): 294. doi: 10.3390/molecules22020294
48. Ramírez-Garza S.L., Laveriano-Santos E.P., Marhuenda-Muñoz M., et al. Health Effects of Resveratrol: Results from Human Intervention Trials // Nutrients. 2018; 10(12): 1892. doi: 10.3390/ nu10121892
49. Kukreja A., Wadhwa N., Tiwari A. Therapeutic role of resveratrol and piceatannol in disease pre-vention. Blood Disord // Transfus. 2014; 5: 9. doi: 10.4172/2155-9864.1000240
50. Pandima Devi K., Rajavel T., Daglia M., et al. Targeting miRNAs by polyphenols: Novel therapeutic strategy for cancer // Semin Cancer Biol. 2017; 46: 146–157. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.001
51. Maleki Dana P., Sadoughi F., Mansournia M.A., et al. Targeting Wnt signaling pathway by polyphenols: implication for aging and age-related diseases // Biogerontology. 2021; 22(5): 479–494. doi: 10.1007/ s10522-021-09934-x
52. Novakovic R., Rajkovic J., Gostimirovic M., et al. Resveratrol and Reproductive Health // Life (Basel). 2022; 12(2): 294. doi: 10.3390/life12020294
53. Davinelli S., Scapagnini G., Marzatico F., et al. Influence of equol and resveratrol supplementation on health-related quality of life in menopausal women: A randomized, placebo-controlled study // Maturitas. 2017; 96: 77–83. doi: 10.1016/j.maturitas.2016.11.016
54. Takeda M., Takehana S., Sekiguchi K., et al. Modulatory Mechanism of Nociceptive Neuronal Activity by Dietary Constituent Resveratrol // Int J Mol Sci. 2016; 17(10): 1702. doi: 10.3390/ijms17101702
55. Maia H. Jr., Haddad C., Pinheiro N., Casoy J. Advantages of the association of resveratrol with oral contraceptives for management of endometriosis-related pain // Int J Womens Health. 2012;4: 543–549. doi: 10.2147/IJWH.S36825. Epub 2012 Oct 10. PMID: 23091400; PMCID: PMC3474155
56. Pan W., Yu H., Huang S., Zhu P. Resveratrol Protects against TNF-α-Induced Injury in Human Umbilical Endothelial Cells through Promoting Sirtuin-1-Induced Repression of NF-KB and p38 MAPK // PLoS One. 2016; 11(1): e0147034. doi: 10.1371/journal. pone.0147034
57. Salzano S., Checconi P., Hanschmann E.M., Lillig C.H., Bowler L.D., Chan P., et al. Linkage of inflam-mation and oxidative stress via release of glutathionylated peroxiredoxin-2, which acts as a danger signal // Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(33): 12157–12162. doi: 10.1073/pnas.1401712111
58. de Sá Coutinho D., Pacheco M.T., Frozza R.L., Bernardi A. Anti-Inflammatory Effects of Resveratrol: Mechanistic Insights // Int J Mol Sci. 2018; 19(6): 1812. doi: 10.3390/ijms19061812
59. Fuggetta M.P., Bordignon V., Cottarelli A., et al. Downregulation of proinflammatory cytokines in HTLV-1-infected T cells by Resveratrol // J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35(1): 118. doi: 10.1186/s13046- 016-0398-8
60. Magrone T., Magrone M., Russo M.A., Jirillo E. Recent Advances on the Anti-Inflammatory and An-tioxidant Properties of Red Grape Polyphenols: In Vitro and In Vivo Studies // Antioxidants (Basel). 2019; 9(1): 35. doi: 10.3390/antiox9010035
61. Moussa C., Hebron M., Huang X., et al. Resveratrol regulates neuro-inflammation and induces adaptive immunity in Alzheimer’s disease // J Neuroinflammation. 2017; 14(1): 1. doi: 10.1186/s12974-016- 0779-0
62. He S., Chen L., He Y., et al. Resveratrol alleviates heat stress-induced impairment of intestinal morphology, barrier integrity and inflammation in yellow-feather broilers // Anim Prod Sci. 2020; 60: 1547. doi: 10.1071/AN19218
63. Bräunlich M., Slimestad R., Wangensteen H., et al. Extracts, anthocyanins and procyanidins from Aronia melanocarpa as radical scavengers and enzyme inhibitors // Nutrients. 2013; 5(3): 663–678. doi: 10.3390/nu503066
64. Xia N., Daiber A., Förstermann U., Li H. Antioxidant effects of resveratrol in the cardiovascular sys-tem // Br J Pharmacol. 2017; 174(12): 1633–1646. doi: 10.1111/bph.13492
65. Yiu E.M., Tai G., Peverill R.E., et al. An open-label trial in Friedreich ataxia suggests clinical benefit with high-dose resveratrol, without effect on frataxin levels // J Neurol. 2015; 262(5): 1344–1353. doi: 10.1007/s00415-015-7719-2
66. Chhabra G., Singh C.K., Amiri D., et al. Recent Advancements on Immunomodulatory Mechanisms of Resveratrol in Tumor Microenvironment // Molecules. 2021; 26(5): 1343. doi: 10.3390/molecules26051343
67. Talib W.H., Alsayed A.R., Farhan F., Al Kury L.T. Resveratrol and Tumor Microenvironment: Mechanistic Basis and Therapeutic Targets // Molecules. 2020; 25(18): 4282. doi: 10.3390/mole-cules25184282
68. Hogg S.J., Chitcholtan K., Hassan W., et al. Resveratrol, Acetyl-Resveratrol, and Polydatin Exhibit Antigrowth Activity against 3D Cell Aggregates of the SKOV-3 and OVCAR-8 Ovarian Cancer Cell Lines // Obstet Gynecol Int. 2015; 2015: 279591. doi: 10.1155/2015/279591
69. Liu Y., Tong L., Luo Y., et al. Resveratrol inhibits the proliferation and induces the apoptosis in ovarian cancer cells via inhibiting glycolysis and targeting AMPK/mTOR signaling pathway // J Cell Biochem. 2018; 119(7): 6162–6172. doi: 10.1002/jcb.26822
70. Madanes D., Meresman G., Valla S.A., et al. Resveratrol impairs cellular mechanisms associated with the pathogenesis of endometriosis // Reprod Biomed Online. 2022 Jun; 44(6): 976–990. doi: 10.1016/j. rbmo.2022.02.008. Epub 2022 Feb 15. PMID: 35361545
71. Ergenoğlu A.M., Yeniel A. Özgür, et al. Regression of Endometrial Implants by Resveratrol in an Experimentally Induced Endometriosis Model in Rats // Reprod. Sci. 2013; 20: 1230–1236.
72. Cenksoy P.O., Oktem, M., Erdem O., et al. A potential novel treatment strategy: Inhibition of angiogenesis and inflammation by resveratrol for regression of endometriosis in an experimental rat model // Gynecol. Endocrinol. 2015; 31: 219–224.
73. Yavuz S., E Aydin N., Celik O., et al. Resveratrol successfully treats experimental endometriosis through modulation of oxidative stress and lipid peroxidation // J. Cancer Res. Ther. 2014; 10: 324–329.
74. Gołąbek A., Kowalska K., Olejnik A. Polyphenols as a Diet Therapy Concept for Endometriosis-Current Opinion and Future Perspectives // Nutrients. 2021 Apr 18; 13(4): 1347. doi: 10.3390/nu13041347. PMID: 33919512; PMCID: PMC8074087
75. Kodarahmian M., Amidi F., Moini A., et al. The modulating effects of Resveratrol on the expression of MMP-2 and MMP-9 in endometriosis women: A randomized exploratory trial // Gynecol. Endocrinol. 2019; 35: 719–726.
76. Khodarahmian M., Amidi F., Moini A., et al. A randomized exploratory trial to assess the effects of resveratrol on VEGF and TNF-α 2 expression in endometriosis women // J. Reprod. Immunol. 2021; 143: 103248.